Антибиотици, увреждащи синтезата и функциите на цитоплазмената мембрана

Цитоплазмените клетъчни мембрани на микроорганизмите има различни структурни особености от тези на животинските еукариотни клетки. Това дава възможност да се използват някои токсични субстанции, който увреждат специфично микробните плазмалеми, без да засягат подобните структури в еукариотните клетки.

От тази група противомикробни агенти в лечебната практика се използват основно полимиксини, полиенови антибиотици и азоли.

Антибиотици, увреждащи синтезата и функциите на цитоплазмента мембрана - полимиксини

Полимиксините са група антибиотични вещества, които в природата се синтезират от бактерии, принадлежащи към род Bacillus, по-специално от представители на подгрупа Paenibacillus (напр. Грам-положителни бактерии като Paenibacillus polymyxa). В структурно отношение се определят като циклични нерибозомни полипептиди (NRPs), състоящи се от 10 аминокиселинни остатъка, шест от които са L-α, у-диаминомаслена киселина (L-DAB). Остатъците от DAB притежават свободни аминогрупи, които действат като катийонни детергенти при физиологично рН. Именно тези катийони разрушават фосфолипидната структура на цитоплазмена мембрана на Грам-негативните бактерии, което води до изтичане на клетъчно съдържимо и нарушава бактериалния метаболизъм. Основни представители на този клас антибиотици са полимиксин В и полимиксин Е (известен още като колистин).

Механизъм на действие: полимиксиновите молекули се свързват с липополизахаридите (ЛПЗ) на външната мембрана на Грам-отрицателни бактерии и нарушават целостта както на външната, така и вътрешната мембрани. Хидрофобната опашка в молекулата им играе важна роля за мембранно увреждане, което предполага начин на действие, подобен на този на детергентите. Отстраняването на хидрофобната опашка на полимиксин В го превръща в полимиксинов нонапептид, който може да се свързва с ЛПЗ на клетъчната, но не проявява бактерициден ефект. Въпреки това, той увеличава пропускливостта на бактериалната клетъчна стена за други антибиотици, което дава възможност да се комбинира с други антибактериални медикаменти.

Антибактериален спектър: пилимиксините са активни срещу Грам-отрицателни бактерии като, резистентни на други антибиотици щамове Pseudomonas aeruginosa или представители на сем. Enterobacteriaceae, произвеждащи карбапенемаза. Полимиксините имат по-малък ефект върху Грам-положителните микроорганизми, но могат да се комбинират с други лекарствени молекули (напр. триметоприм/полимиксин), за да се разшири ефективният им противомикробен спектър.

Полимиксини В не се абсорбират в стомашно-чревния тракт, което позволява при перорално приложени да се използват за лечение бактериални гастроинтестинални инфекции. Други начини на приложение са: парентерално (най-често интравенозно), чрез инхалация, външно под формата на кремове или капки за лечение на външен отит (ухо на плувеца), както и като съставка на троен антибиотичен унгвент за лечение и профилактика на кожни инфекции.

Полимиксиновите антибиотици са невро- и нефротоксични, поради което се използват единствено като крайна мярка, в случаи на неефективност или налични противопоказания за употребата на съвременните антибиотици.

Грам-отрицателните бактерии могат да развият резистентност към полимиксините посредством различни модификации на ЛПЗ структура, които инхибират свързването им с мембранните с ЛПЗ. Този тип антибиотична резистентност е детерминирана от бактериалните плазмиди, чрез които се предава на други микробни агенти.

Антибиотици, увреждащи синтезата и функциите на цитоплазмента мембрана - полиенови антибиотици

Полиеновите антибиотици представляват клас антимикробни полиенови съединения, които проявяват токсичност срещу гъби, но не и към бактерии. Естествени биопродуценти са някои видове Streptomyces. Открити са множество полиенови антибиотици (Kinsky, 1967), но в клиничната практика за лечение на гъбични инфекции са използвани следните препарати - нистатин, амфотерицин В, кандицидин, хамицин, натамицин.

Химичната структура на полиеновите антибиотици включва голям пръстен от атоми (по същество цикличен естер), съдържащ множество конюгирани двойни връзки - въглерод-въглерод (оттук и полиен), от едната страна на пръстена и множество хидроксилни групи, свързани към противоположната му страна. В структурата им, също така, често присъства и d-микозамин (тип аминогликозид), свързан към молекулата. Поредиците от конюгирани двойни връзки, обикновено, абсорбират силно ултравиолетовата видима зона на електромагнитния спектър, което води до получаване на полиенови антибиотици с жълт цвят.

Механизъм на действие: полиените се свързват с ергостерола в гъбичната клетъчна мембрана и по този начин я дестабилизират, причинявайки изтичане на К+ и Na+ йони, което води до смърт на гъбичните клетки.

Антимикробен спектър: използват се за лечение на аспергилоза, бластомикоза, кандидоза, кокцидиоидомикоза и криптококоза. Амфотерицин B е активен и срещу лайшманиоза. За лечение на локални гъбични инфекции се прилагат предимно нистатин, хамицин, натамицин, докато при системни инфекции влиза в съображение основно амфотерицин В.

Азолите са разгледани в:

Други противомикробни препарати