Клинична патология на ку треска

Ку треската е заболяване, причинено от инфекция с Coxiella burnetii, бактерия, която засяга хора и други животни. Този организъм е рядко срещан, но може да се намери при говеда, овце, кози и други домашни бозайници, включително котки и кучета. Инфекцията е резултат от вдишване на споровиден дребноклетъчен вариант и от контакт с млякото, урината, изпражненията и секрети на заразени животни. Рядко заболяването се пренася от кърлежи. Инкубационният период е 9–40 дни. Хората са уязвими на заболяването и инфекцията може да бъде резултат от дори няколко организма. Бактерията е облигатен вътреклетъчен патогенен паразит.

Ку треската е описана за първи път през 1935 година от Едуард Холбрук Дерик в работниците на кланици в Бризбън, Куинсланд. "Q" означава "заявка" и се прилага в момент, когато причинителят е неизвестен. Той е избран въз основа на предположенията за треска от кланици и рихтциалска треска в Куинсланд, за да се избегне насочването на отрицателни конотации нито към добитъка, нито към щата Куинсланд.

Патогенът на ку треска е открит през 1937 година, когато Франк Макфарлейн Бърнет и Мейвис Фрийман изолират бактерията от един от пациентите на Дерик. Първоначално е идентифициран като вид рикетсия. Х. Р. Кокс и Гордън Дейвис изясняват предаването, когато го изолират от кърлежи, открити в американския щат Монтана през 1938 година. Това е зоонозна болест, чиито най-разпространени резервоари за животни са говеда, овце и кози. Coxiella burnetii - кръстена на Кокс и Бърнет - вече не се счита за тясно свързана с Rickettsiae, а като подобна на Legionella и Francisella и е протеобактерия.

Епидемиология

Ку-треската става репортерно заболяване през 1999 година, с изключение на Делауеър, Айова, Оклахома, Вермонт и Западна Вирджиния. Преди това годишният процент на заболеваемост е 21 случая. От 2000 до 2004 година средната годишна честота нараства до 51 случая, като най-високата е в държавите от Средния Запад, въпреки че най-голям е случаят в Калифорния. В действителност, ку треска е била ендемична за Калифорния през 50-те години. Работниците на млечните продукти и кланиците са най-застрашени. През 2006 година заболеваемостта е 0,06 на 100 000 население.

За първи път описан в Австралия през 1937 година, през годините са описани множество международни съобщения за струпвания на ку треска. Честотата варира от 5% в градските райони до 30% в селските райони. Тъй като инфекцията често може да бъде безсимптомна или да се прояви като грипоподобно заболяване в по-леките й форми, това води до по-слабо представяне на действителната честота. Епидемиологичните серологични изследвания на проби от кръводарители са открили по-висока честота в цяла Африка, варираща от 18% до 37%, докато фермерите в "риск" от Обединеното кралство демонстрират 29% серопозитивност. Обединеното кралство отчита приблизително 100 случая годишно.

В Южна Франция и Испания е силно разпространена. Това заболяване е втората най-често срещана причина за пневмония, придобита в общността, и причинява 5-8% от случаите на ендокардит. Заболяването е ендемично в Близкия изток. Предаването може да бъде повлияно от горещи, прашни условия и животновъдни практики, които могат да улеснят разпространението по вятър.

Въпреки че при клинична патология на ку треска няма съобщения за расова склонност, има разлики между половете и вариации между възрастовите групи. Симптоматичната ку треска е по-често срещана при мъжете (диапазон на съотношението, 1,5-3,5:1), представлява 77% от случаите, съобщени в Съединените щати. В Австралия и Франция мъжете имат 5-кратна и 2,5-кратна по-голяма вероятност от жените, съответно да развият заболяване.

Възрастните са засегнати по-често от децата. Средната възраст на заразените индивиди е приблизително 45-50 години. Там, където е резервоарът от добитък, болестта е най-разпространена при активни мъже на възраст 25-40 години. Честотата, определена от възрастта, на която се извършва сероконверсия на кръводарители, може да бъде измамна, тъй като децата, възрастните хора и болните не дават кръв.

Етиопатогенеза

C. burnetii е строг, вътреклетъчен, плеоморфен, грам-отрицателен кокобацил с инкубационен период 9-40 дни. Средният инкубационен период е 20 дни (обхват 18-21 дни). Първоначално класифициран като вид от рода Rickettsia поради своите задължителни изисквания за вътреклетъчен растеж, C. burnetii вече е призната за бактерия в гама групата на Proteobacteria. Геномното секвениране идентифицират значителна хомология с Legionella pneumophila, също член на тази таксономична група.

C. burnetii живее вътре в кисели лизозоми, точка, която има терапевтични последици, и има 2 морфологични варианта: дребноклетъчен вариант (0,2 на 0,7 микрона), който оцелява добре в околната среда поради устойчивостта му на топлина и изсушаване, налягане и химически агенти.
едроклетъчен вариант, който се размножава в приемния моноцит и макрофаг.

Тези варианти са антигенно различни. Дребноклетъчният вариант е споровидна структура, позволяваща на организма да персистира в причинители на вируса повече от 1 година. След пасивно навлизане във фагозомата на приемната клетка, организмът забавя сливането на фагозомата с лизозоми, като се предполага, използвайки това забавяне, за да се трансформира във едроклетъчен вариант. След това едроклетъчният вариант експлоатира и се запазва в подкислената фаголизозома на моноцитите и макрофагите, използвайки го като огнище.

Аерозолният път е основният начин на заразяване на човека с C. burnetii. Замърсяването може да възникне директно от родови течности на заразени животни, които могат да замърсят новородени животни, плацента или вълна. C. burnetii е много устойчив в природата и може да оцелее в продължение на няколко седмици в райони, където са присъствали животни. Бактерията може да се разпространи и от вятър. По този начин, ку треска може да се появи при пациенти без очевиден контакт с животни.

Поглъщането (главно пиене на сурово мляко) вероятно е незначителен фактор за предаването на C. burnetii и сега е дори спор. Предаването от човек на човек вероятно е изключително рядко. Въпреки че са редки, спорадични случаи чрез трансплацентарно предаване, което води до вродени инфекции, по време на аутопсии, чрез интрадермална инокулация или чрез кръвопреливане. Въпреки че C. burnetii е изолиран от членестоноги, главно кърлежи, предаването чрез артроподи при хора е малко вероятно.

Въпреки че дихателната система е основната засегната органна система, стомашно-чревната и сърдечната система също могат да бъдат засегнати.

С. burnetii се свързва с макрофаги-домакини с помощта на спектрин-свързващи протеини, наречени анкирин и се интернализира в клетката, където се слива с лизозоми и образува фаголизозоми. Киселинната среда на фаголизозомите има малък ефект при защита на гостоприемника срещу нахлуващия организъм, който се размножава и разпространява от тази среда. Смята се, че този процес протича главно в белите дробове, основният вход на влизане на C. burnetii. Marrie и Raoult постулират, че тези морфологични варианти създават нарушение на бактериалните реакции в рамките на гостоприемника, което позволява персистирането на заболяването при хронични случаи.

Разпространението на организми в рамките на фаголизозома в крайна сметка разрушава клетката гостоприемник. Заразените белодробни макрофаги също се транспортират системно, като ретикулоендотелната система (черен дроб, далак, костен мозък) е най-силно заразената. Имунните отговори водят до възпаление, което се проявява като образуване на некротизиращи грануломати, наречени поничкови грануломати поради характерната поява на фибринов пръстен, заобикалящ мастна вакуола. Въпреки че са класически свързани с остра ку треска, поничковидни грануломите могат да се развият при други състояния, като висцерална лайшманиоза, цитомегаловирус или инфекции на Епщайн-Бар, лимфом на Ходжкин и реакция на свръхчувствителност към алопуринол.

Подобно на други грам-отрицателни бактерии, C. burnetii притежава липополизахарид като фактор на вирулентност, който е отговорен и за изменение на антигенната фаза, важно свойство, което за първи път е използвано за серологична диагностика от Бенгтсън през 1941 година. Инфекцията има 2 фази, които са аналогични на липополизахаридната груба и гладка фаза на организмите от рода Enterobacteriaceae. Бактериалните изолати от естествено заразени и инфектирани с лаборатория еукариотни клетки-гостоприемници са вирулентни и имат фаза I (гладък) липополизахарид, който помага да се защити микроорганизмът от защитните механизми на гостоприемника. Изолатите, получени след многократно преминаване през яйца на ембрионални кокошки, се превръщат в авирулентни чрез хромозомни делеции и имат фаза II (груб) липополизахарид.
Антителата срещу антигени фаза I и II могат да бъдат измерени в серуми на засегнатите гостоприемници. Антителата на фаза II са положителни при остра ку треска, докато антителата от фаза I остават повишени при хронично заболяване. По време на острата ку треска, имуноглобулин М (IgM) антителата се развиват срещу фаза 1 и фаза 2 форми, докато имуноглобулин G (IgG) антителата се развиват само срещу фаза 2 форма. При хронична ку треска, както IgG, така и имуноглобулин А (IgA) антителата се образуват както срещу фаза 1, така и за фаза 2. Селективното развитие на антителата срещу всяка от 2-те форми на С. burnetii се превърна в основа за серологично изследване за остра спрямо хронична ку треска.

Имунният отговор срещу C. burnetii е както клетъчно медииран, така и хуморален, като клетъчно медиираният имунитет се оказва най-важен при избягването на този организъм. Хората с определени състояния (бременност, ХИВ инфекция, имуносупресия, лезии на сърдечната клапа и съдови аномалии) могат да бъдат изложени на по-голям риск за по-тежко заболяване, а тези с нарушен клетъчно-медииран имунитет са на повишен риск от хронична ку треска. Заразените бременни жени са изложени на риск от спонтанен аборт, преждевременно раждане и вътрематочно ограничаване на растежа, тъй като плацентарната инфекция може да причини пряка инфекция на плода.

Клинична картина

Ку треската е заболяване, което няма ясно изразено клинично представяне. Почти 50% от пациентите са безсимптомни. Общите презентации варират в географски план. Например, в района на баските в северна Испания пневмонията е често срещана находка, докато в южна Испания преобладава хепатитът.

Шестдесет процента от пациентите с остра ку треска са безсимптомни, а други могат да имат леко заболяване. Инкубационният период варира от 2 до 6 седмици (средно 20 дни). Трите основни клинични представяния са както следва:

• Самоограничено, грипоподобно фебрилно заболяване (до 40°C) с рязко начало, което често е придружено от главоболие, миалгия, втрисане, умора и изпотяване. Температурата се връща в норма в рамките на 5-14 дни.
• Пневмония (преобладаваща в Северна Америка), обикновено с лек характер или като случайна радиографска находка. Когато има засягане на дихателните пътища, пациентите имат суха, непродуктивна кашлица, диспнея и плеврит. Това състояние рядко е фулминантно, но от време на време прогресира до остър респираторен дистрес синдром.
• Хепатит (преобладаващ в Европа), обикновено с леко повишаване на трансаминазите (2-3 пъти по-голям от референтния диапазон), жълтеница и остри стомашно-чревни симптоми (гадене и повръщане, диария, болка в корема в десния горен квадрант) са редки. Проявите отзвучават в рамките на 2-3 седмици.

Сърдечно-съдовите и неврологичните прояви се развиват при приблизително 1% от пациентите и включват перикардит, миокардит, остър ендокардит и менингоенцефалит. Дисоциация между сърдечната честота и температурата се появява в една трета от случаите, някои пациенти с остър перикардит съобщават за болка в гърдите, пациенти с миокардит могат да получат сърцебиене, болка в гърдите или задух. Рядко индивидите с остра ку треска могат да развият ендокардит, който изглежда е автоимунно усложнение на ранната инфекция и може да бъде свързан със синдрома на антифосфолипидните антитела.

Трите основни неврологични синдрома при клинична патология на ку треска са менингоенцефалит или енцефалит, менингит и миелит и периферна невропатия. Други неврологични симптоми могат да включват главоболие, объркване и скованост на шията. Устойчивата ку треска се свързва с исхемичен инсулт при пациенти в напреднала възраст.

Дерматологичните прояви под формата на еритема нодозум или други неспецифични екзантеми, макулопапуларен обрив също могат да бъдат свързани с остро заболяване. Обривът не е типична особеност на ку треска, но са докладвани кожни прояви при до 20% от френските пациенти.

Акушерските прояви включват спонтанен аборт. Редки презентации включват тиреоидит, медиастинална лимфаденопатия, панкреатит, мезентеричен паникулит, епидидимит, орхит, приапизъм, неподходяща секреция на антидиуретичен хормон, оптичен неврит, синдром на Гилен-Баре и екстрапирамидно неврологично заболяване. Острата ку треска при бременност е по-склонна да протече безсимптомно и да доведе до хронична инфекция, отколкото острата ку треска при небременни жени.

Сред пациентите с остра инфекция, 0,2-1,4% могат да развият хронична инфекция, но има малко данни за това. Хроничната инфекция (дефинирана като инфекция с продължителност над 6 месеца) може да не се прояви до месеци или дори години след остра инфекция.

Ендокардитът с констатации за отрицателна култура и серопозитивност е основното клинично представяне на хронична ку треска, обикновено възникваща при пациенти с предшестващо сърдечно заболяване, включително дефекти на клапата, ревматична болест на сърцето. Пациентите могат да имат сърдечна недостатъчност или неспецифични симптоми, включително нискостепенна температура, умора, втрисане, артралгия, задух, обрив от септична тромбоемболия и нощно изпотяване.

Синдромът на хроничната умора също е описан при приблизително 10%-20% от пациентите, повече от 6 месеца след остра ку треска.

Патологични характеристики

Макроскопски в белите дробове се откриват огнищни уплътнения главно в долните лобове и около хилусите. Слезката е умерено увеличена, кръвонапълнена.

Микроскопски в алвеолите се намират макрофаги, а понякога и гигантски клетки. Междуалвеоларните прегради са инфилтрирани от лимфоцити, хистиоцити и плазматични клетки, тоест налице е предимно интерстициална пневмония. В лимфните възли и черния дроб могат да се наблюдават епителоидноклетъчни грануломи.

Грануломите съдържат централно вакуолно пространство - "поничковиден/пръстеновиден гранулом", фигура 1. Такива грануломи са типични за ку треска, причинена от рикетсиалната бактерия Coxiella burnetii. Има централно празно пространство, което съдържа имуноглобулини, реактивни към Coxiella burnetii, епителиоидни клетки и фибринова мрежа между и извън епителиоидни клетки.

Поничковидните грануломи са много показателни за инфекциите с Coxiella. Те обаче не са специфични за инфекциите с коксиела и са наблюдавани при цитомегаловирус, вирус на Епщайн-Бар, бруцела и салмонела, лейшмания.