Вирусни карциногени

Вирусите са причинители на приблизително 10% -15% от всички ракови заболявания в световен мащаб. Вирусите, които са свързани с вирусна канцерогенеза, включват няколко ДНК вируси: саркоматозен вирус на Капоши, клетъчен полилома вирус на Merkel, вирус на Epstein-Barr, човешки папиломен вирус 40, както и най-малко два РНК вируса: човешки Т-лимфотропен вирус-1 и вирус на хепатит С.

Онковирусът е вирус, който може да причини рак. Този термин произхожда от проучвания на остро трансформиращи ретровируси през 1950-60 година, често наричани онкорнавируси, за да обозначат произхода на РНК вируса. Сега той се отнася до всеки вирус с ДНК или РНК геном, причиняващ рак и е синоним на "туморен вирус" или "раков вирус". По-голямата част от човешките и животинските вируси не причиняват рак, вероятно поради дългогодишно съвместно развитие между вируса и неговия гостоприемник. Онковирусите са важни не само в епидемиологията, но и при изследванията на механизмите за контрол на клетъчния цикъл.

Прогресията към рак като резултат от инфекция с онкогенен вирус обикновено е рядко събитие. Например общото разпространение на високорисковата папиломна инфекция е 23%. Повечето от тези инфекции се изясняват без никаква намеса в рамките на няколко месеца след придобиването и около 90% са ясни в рамките на две години. Само 0,3% -1,2% от тези първоначални инфекции в крайна сметка ще достигнат инвазивен рак на шийката на матката, според данни на Световната здравна организация за 2013 година. Друг пример се отнася до вируса на хепатит В. Най-висока степен на инфекция е установена в Субсахарска Африка и Източна Азия, където разпространението на хроничен хепатит при възрастното население е между 5% и 10% според данните на Световната здравна организация за 2014 година. Повече от 90% от тези заразени хора ще се възстановят и ще бъдат напълно изчистени от вируса в рамките на шест месеца, докато по-малко от 5% от заразените хора ще развият хроничен хепатит. Двадесет процента от случаите на хроничен хепатит В ще прогресират до чернодробна цироза, а от тях само 5% ще прогресират до хепатоцелуларен карцином.

Въпреки че тези вируси принадлежат към различни групи, показват различни етиологии, извършват разнообразни жизнени цикли, засягат различни органи и използват различни механизми за предизвикване на рак, могат да се отбележат някои общи черти на развитието на канцерогенеза. Като цяло, тези общи черти са свързани с вирусно-медиирани и екзогенни фактори, които създават благоприятни условия за промоция и прогресия на рак.

Клетъчната трансформация е многоетапен процес, който води до трансформирането на здрави клетки в ракови клетки. Тя изисква прогресиране на промените на клетъчните, генетичните и епигенетичните нива, които в крайна сметка водят до необходимите клетъчни промени за неконтролирано клетъчно делене и образуване на злокачествена маса. Ханахан и Вайнберг, в своя забележителен преглед "Отличителни белези на рака", изброяват шест съществени изменения, които трябва да се появят във физиологията на клетката, за да причинят злокачествени заболявания, включително:

• самодостатъчност в сигналите за растеж
• нечувствителност към сигнали за инхибиране на растежа клетъчна смърт (апоптоза)
• неограничен репликативен потенциал
• продължителна ангиогенеза и тъканна инвазия
• метастази

Съвсем наскоро към списъка бяха добавени две нововъзникващи отличителни белези: дерегулиране на клетъчната енергия и избягване на имунното разрушаване.

Клетъчната трансформация, индуцирана от онкогенни вируси, също се придържа към отличителните белези на Вайнберг. По-специално неограничен репликативен потенциал, избягване на апоптоза и геномна нестабилност. Вирусите, когато функционират като канцерогенни агенти, използват различни канцерогенни механизми за трансформиране на човешки клетки. Един такъв механизъм е директната трансформация, където вирусът експресира вирусни онкогени, които могат директно да трансформират заразените клетки. Няколко вируса, кодират онкопротеини, които използват няколко механизма за инактивиране на два от основните регулатори на стабилността на генома, клетъчната жизнеспособност и клетъчния цикъл, а именно протеините р53 и ретинобластомните протеини.

Познати са голям брой ДНК вируси с доказани онкогенни качества. Към тях спадат папилома вирусите, които могат да предизвикат папиломатозни разраствания у животни - животински папилома вируси, или у човека - човешки папилома вируси (НРV). Особен интерес представляват групата херпесвируси, тъй като е доказано, че предизвикват образуване на тумори у човека. Един от тях, Еpstein-Barr virus (EBV), е причина за Бъркитов лимфом и назофарингеален карцином. Епидемиологичните проучвания показват недвусмислено, че вирусът, причиняващ хапатит В (НВV), води до развитието на хепатоцелуларен карцином.

ДНК онковирусите обикновено нарушават две групи тумор-супресорни протеини: туморните протеини р53 и ретинобластомните протеини. Еволюционно благоприятно е вирусите да инактивират р53, тъй като p53 може да предизвика спиране на клетъчния цикъл или апоптоза в заразените клетки, когато вирусът се опитва да репликира своята ДНК. По същия начин, ретинобластомните протеини регулират много от основните функции на клетката, включително, но без да се ограничават до решаващ контролен пункт на клетъчния цикъл, което ги прави цел за вируси, опитващи се да прекъснат нормалната клетъчна функция.

ДНК онковирусите трансформират заразените клетки чрез интегриране на тяхната ДНК в генома на гостоприемната клетка. Смята се, че ДНК се вмъква по време на транскрипцията или репликацията, когато двете отлепени вериги се разделят. Това събитие е сравнително рядко и обикновено непредсказуемо. Изглежда, че няма детерминиращ предсказател за мястото на интеграция. След интегрирането, клетъчният цикъл на гостоприемника губи регулацията от ретинобластомните протеини и р53, а клетката започва клониране, за да образува тумор.

Ретинобластомните протеини и р53 регулират прехода между G1 и S фаза, задържайки клетъчния цикъл преди репликацията на ДНК. Протеинът р53 регулира р21 гена, който продуцира протеин, който се свързва с Cyclin D-Cdk4 / 6. Това предотвратява фосфорилирането на ретинобластомните протеини и предотвратява навлизането на клетката в S фаза. При бозайници, когато ретинобластомният протеин е активен (нефосфорилиран), той инхибира фамилията E2F на транскрипционните фактори, които регулират циклин E-Cdk2 комплекс, който инхибира ретинобластомния протеин.

Ретинобластомният протеин се инактивира (като по този начин позволява G1/S прехода да се развива безпрепятствено) с различни, но аналогични вирусни онкопротеини. Той може да бъде инактивиран чрез фосфорилиране, или чрез свързване с вирусен онкопротеин, или мутации, които предотвратяват свързването на онкопротеини.

ДНК онковирусите обикновено причиняват рак чрез дезактивиране на р53 и ретинобластомните протеини, като по този начин позволяват нерегулирано клетъчно делене и създаване на тумори. Може да има много различни механизми, които са се развили отделно.

Групата РНК вируси, които спадат към вирусни карциногени, се означават като онкорнавируси. Названието е дадено от съчетанието на английските термини onco - онкогенен, RNA - РНК, virus - вирус. Употребява се и терминът ретровируси въз основа на механизма на действие и способността им да образуват обратна транскриптаза (revere transcriptase). Известни са три групи онкогенни ретровируси: саркомни вируси, левкемични вируси и вируси, причиняващи тумори на млечната жлеза.

Всички ретровируси имат три основни кодиращи домена: gag, pol и env. В gag областта на вируса се поддържа синтеза на вътрешните вирионни протеини, които образуват матрицата, капсидните и нуклеокапсидните протеини. В домена pol се съхранява информацията за обратната транскрипция и интеграционните ензими. Домена env се получава от повърхността и трансмембрана за вирусния протеин на обвивката. Има четвърти кодиращ домен, който е по-малък, но съществува във всички ретровируси.

Ретровирусът започва пътуването в гостоприемна клетка чрез прикрепяне на повърхностен гликопротеин към плазмената мембрана на клетката. Веднъж в клетката, ретровирусът преминава през обратната транскрипция в цитоплазмата и генерира двойно-верижно ДНК копие на РНК генома. Обратната транскрипция също така произвежда идентични структури, известни като дълги терминални повторения. Дългите терминални повторения са в краищата на ДНК веригите и регулират експресията на вирусния ген. След това вирусната ДНК се прехвърля в ядрото, където една верига от ретровирусния геном се вкарва в хромозомната ДНК с помощта на вирусната интеграза. В този момент ретровирусът се нарича провирус. Веднъж в хромозомната ДНК провирусът се транскрибира от клетъчната РНК полимераза II. Транскрипцията води до снаждане на иРНК с пълна дължина и РНК на потомствения вирион с пълна дължина. Вирионният протеин и потомствената РНК се събират в цитоплазмата и напускат клетката, докато другите копия изпращат преведени вирусни съобщения в цитоплазмата.