Генетична карциногенеза

Карциногенезата, наричана също онкогенеза или туморогенеза, е формирането на рак, при който нормалните клетки се трансформират в ракови клетки. Процесът се характеризира с промени в клетъчните, генетичните и епигенетичните нива и анормалното клетъчно делене. Клетъчното делене е физиологичен процес, който се среща в почти всички тъкани и при различни обстоятелства. Обикновено балансът между пролиферацията и програмираната клетъчна смърт, под формата на апоптоза, се поддържа, за да се осигури целостта на тъканите и органите. Според преобладаващата приета теория на генетична карциногенеза, теорията за соматичните мутации, мутациите в ДНК и епимутациите, които водят до рак, нарушават тези системни процеси, като нарушават програмите, регулиращи процесите, нарушаващи нормалния баланс между пролиферацията и клетъчната смърт. Това води до неконтролирано клетъчно делене и еволюцията на тези клетки чрез естествена селекция в организма. Само определени мутации водят до рак, докато по-голямата част от мутациите не.

Вариантите на наследените гени могат да предразположат индивидите към образуване на тумори. Случайни грешки при нормална репликация на ДНК могат да доведат до рак, причиняващ мутации. Серия от няколко мутации към определени класове гени обикновено се изисква преди нормалната клетка да се превърне в ракова клетка. Мутациите в гени, които регулират клетъчното деление, апоптозата (клетъчна смърт) и ремонта на ДНК, могат да доведат до неконтролирана клетъчна пролиферация и рак.

Ракът е основно заболяване, регулиращо растежа на тъканите. За да се трансформира нормална клетка в ракова клетка, трябва да се променят гени, които регулират клетъчния растеж и диференциацията. Генетични и епигенетични промени могат да настъпят на много нива, от натрупване или загуба на цели хромозоми, до мутация, засягаща единичен ДНК нуклеотид, или до заглушаване или активиране на микро-РНК, която контролира експресията на 100 до 500 гени. Има две широки категории гени, които са засегнати от тези промени. Онкогени могат да бъдат нормални гени, които се изразяват при неподходящо високи нива, или променени гени, които имат нови свойства. И в двата случая експресията на тези гени стимулира злокачествения фенотип на раковите клетки. Тумор-супресорните гени са гени, които инхибират клетъчното делене, оцеляването или други свойства на раковите клетки.

Съществува разнообразна класификационна схема за различните геномни промени, които могат да допринесат за генерирането на ракови клетки. Много от тези промени са мутации или промени в нуклеотидната последователност на геномната ДНК. Съществуват и много епигенетични промени, които променят дали гените се изразяват или не се изразяват. Анеуплоидността, наличието на абнормен брой хромозоми, е една геномна промяна, която не е мутация и може да включва или присъединяване или загуба на един или повече хромозоми чрез грешки в митозата. Големите мутации включват изтриването или получаването на част от хромозомата. Геномно амплифициране настъпва, когато клетката получи много копия (често 20 или повече) от малка хромозомна област, обикновено съдържаща един или повече онкогени и съседен генетичен материал. Транслокацията настъпва, когато два отделни хромозомни области стават необичайно слети, често на характерно място. Добре известен пример за това е филаделфийската хромозома или транслокацията на хромозоми 9 и 22, която се появява при хронична миелогенна левкемия. Малките мутации включват точкови мутации, делеции и вмъквания, които могат да се появят в промотора на ген и да повлияят на неговата експресия или да се появят в кодиращата последователност на гена и да променят функцията или стабилността на неговия протеинов продукт. Разрушаването на единичен ген може да се получи и от интегрирането на геномен материал от ДНК вирус или ретровирус и такова събитие може също така да доведе до експресиране на вирусни онкогени в засегнатата клетка и нейните потомци.

ДНК увреждането се счита за основната причина за рак. Повече от 60 000 нови естествени увреждания на ДНК възникват средно на човешка клетка на ден, дължащи се на ендогенни клетъчни процеси. Допълнителни увреждания на ДНК могат да възникнат при излагане на екзогенни агенти. Като един пример за екзогенен карциногенен агент, тютюневият дим причинява увеличено ДНК увреждане и тези ДНК увреждания вероятно водят до увеличаване на рака на белия дроб, дължащ се на тютюнопушенето. В други примери, ултравиолетовата светлина от слънчевата радиация причинява увреждане на ДНК, което е важно за меланома, инфекцията с Helicobacter pylori произвежда високи нива на реактивни кислородни видове, които увреждат ДНК и допринасят за рак на стомаха.

ДНК увреждания могат да бъдат причинени и от ендогенни (естествено срещащи се) агенти. Макрофагите и неутрофилите във възпаления епител на дебелото черво са източникът на реактивни кислородни видове, причиняващи ДНК увреждания, които инициират туморогенеза на дебелото черво.

По-голямата част от случаите на рак се наричат не-наследствени или "спорадични". Около 30% от спорадичните ракови заболявания имат някакъв наследствен компонент, който понастоящем е неопределен, докато мнозинството или 70% от спорадичните ракови заболявания нямат наследствен компонент.

При спорадични ракови заболявания дефицитът в ремонта на ДНК от време на време се дължи на мутация в ген за ремонт на ДНК, но много по-често намалената или отсъстваща експресия на гени за възстановяване на ДНК се дължи на епигенетични промени, които намаляват или заглушават генната експресия. Когато експресирането на гени за ремонт на ДНК се намали, това води до недостатъчност на ремонта на ДНК.

Често множествените генетични промени, които водят до рак, може да отнемат много години на акумулация. През това време биологичното поведение на предзлокачествените клетки бавно се променя от свойствата на нормалните клетки до ракообразните свойства. Предмалигнената тъкан може да има отличителен вид под микроскоп. Сред отличителните черти са увеличеният брой разделителни клетки, вариацията в ядрения размер и форма, вариацията в размера и формата на клетките, загубата на специализирани клетъчни характеристики и загубата на нормална организация на тъканите. Дисплазията е абнормен тип прекомерна клетъчна пролиферация, характеризираща се със загуба на нормално тъканно подреждане и клетъчна структура в пред злокачествени клетки. Тези ранни неопластични промени трябва да се различават от хиперплазията, обратимо увеличаване на клетъчното делене, причинено от външен стимул, като хормонален дисбаланс или хронично дразнене.

Най-тежките случаи на дисплазия се наричат "карцином in situ". На латински терминът "in situ" означава "на място", така че карциномът in situ се отнася до неконтролируем растеж на клетки, който остава в първоначалното място и не е показал инвазия в други тъкани. Въпреки това, карциномът in situ може да се развие като инвазивен злокачествен образ и обикновено се отстранява хирургически, ако е възможно.

За да могат клетките да започнат да се разделят неконтролируемо, гените, които регулират клетъчния растеж, трябва да бъдат дерегулирани. Протоонкогените са гени, които стимулират клетъчния растеж и митозата, докато тумор-супресорните гени обезсърчават клетъчния растеж или временно спират клетъчното делене, за да извършат ремонт на ДНК. Обикновено се изисква серия от няколко мутации към тези гени, преди нормалната клетка да се трансформира в ракова клетка. Тази концепция понякога се нарича "онкоеволюция". Мутациите към тези гени осигуряват сигналите за туморни клетки да започнат да се разделят неконтролируемо. Но неконтролираното клетъчно делене, което характеризира рака, също изисква разделящата клетка да дублира всичките си клетъчни компоненти, за да създаде две дъщерни клетки. Активирането на анаеробната гликолиза (ефекта Warburg), което не е задължително да се индуцира от мутации в протоонкогени и тумор-супресорни гени, осигурява повечето от изграждащите блокове, необходими за дублиране на клетъчните компоненти на разделящата клетка и следователно, също е от съществено значение за генетична карциногенеза.

По принцип са необходими мутации и в двата вида гени, за да се получи рак. Например, мутацията, ограничена до един онкоген, би била потискана от нормалните контроли на митозата и туморните супресорни гени, първо хипотетизирани от хипотезата на Knudson. А мутация само на един тумор-супресорен ген няма да причини рак или поради наличието на много "резервни" гени, които дублират функциите си. Само тогава, когато достатъчно протоонкогени са мутирали в онкогени и достатъчно гени за депресиране на туморите са деактивирани или повредени, сигналите за клетъчен растеж преобладават сигналите за регулиране, че клетъчният растеж бързо спира извън контрол. Често, тъй като тези гени регулират процесите, които пречат на повечето увреждания на самите гени, скоростта на мутациите се увеличава, когато човек старее, защото ДНК щетите образуват обратна връзка.

Мутацията на тумор-супресорни гени, които се предават на следващото поколение не само на клетките, но и на тяхното потомство, може да доведе до увеличаване на вероятността от наследяване на раковите заболявания. Членовете на тези семейства са увеличили честотата и намаляват латентността на множество тумори. Начинът на наследяване на мутантни туморни супресори е, че засегнатият член наследява дефектно копие от един родител и нормално копие от друго. Тъй като мутациите в туморните супресори действат в рецесивен начин (имайте предвид обаче, че има изключения), загубата на нормалното копие създава раковия фенотип. Например, индивиди, които са хетерозиготни за p53 мутации, често са жертви на Li-Fraumeni синдром и които са хетерозиготни за ретинобластомни мутации, развиват ретинобластом.

Нова идея, обявена през 2011 година, е екстремна версия на множество мутации, наречени chromothripsis от нейните поддръжници. Тази идея, засягаща само 2-3% от случаите на рак, въпреки че до 25% от раковите заболявания на костите, включва катастрофално раздробяване на хромозома на десетки или стотици парчета и след това неправилно се залепват заедно. Това разрушаване вероятно се случва, когато хромозомите се уплътняват по време на нормалното клетъчно делене, но спусъка за раздробяване не е известен. При този модел ракът възниква в резултат на едно отделно събитие, а не на бавното натрупване на множество мутации.