Моноклонални антитела

Имунната система притежава многобройни механизми за защита, възстановяване и противодействие срещу вредни патогени (вируси, бактерии, паразити, токсини, отровни субстанции), като чрез изработката на специфични антитела осигурява дълготрайна защита. Има ли възможност без директна среща с патогена да осигурим защита на организма? Съвременният технологичен напредък в медицината и фармацевтичната индустрия, както и отличната колаборация между отделни специалисти от различни отрасли, позволи създаването и внедряването в клиничната практика на моноклонални антитела. Приложението им е разнопосочно и многостранно (включително и при инфекция с коронавирус, COVID-19), а ефективността при някои пациенти позволява контрол и лечение на считани за нелечими доскоро заболявания.

Какво представляват моноклоналните антитела? Видове

По същество антителата представляват специфични гликопротеини, които се отделят от специализирани В-лимфоцити (плазмени клетки). Молекулата им има форма на "Y" и се образува от две идентични тежки вериги в комбинация с две идентични леки вериги, като всяка от тях съдържа многобройни постоянни и променливи зони, свързани помежду си с дисулфидни мостове.

Антителата се свързват строго специфично към определени антигени (бактерии, вируси, паразити, ракови клетки и други), като се синтезират от собствената имунна система в отговор на външни или вътрешни дразнители. Напредъкът в медицината направи възможно през последните десетилетия синтезирането на антитела в лабораторни условия, които да имитират действието на естественото произвеждащите се от имунната система.

Терминът моноклонални антитела се използва за обозначаване на синтетично произведени антитела по специфична технология, като тези субстанции разкриват нови перспективи в лечението на различни заболявания с важно социално значение (рак, автоимунни заболявания, хронични възпалителни заболявания, включително и своевременна реакция в отговор на епидемично разраснали се инфекции, като ебола и Covid-19).

Те притежават висока специфичност и селективност към определени биологични мишени (антигени), не се подлагат на чернодробен и/или бъбречен метаболизъм (което позволява използването им и при пациенти с увредени чернодробни и бъбречни функции при спазването на определени стандарти в лечението) и позволяват приложение през по-продължителен интервал от време.

В зависимост от произхода им и особеностите в производствения процес се различават четири основни вида моноклонални антитела, които лесно се различават по своите имена:

• миши моноклонални антитела: синтезирани са от миши протеини и имената им завършват с окончанието -omab
• химерични моноклонални антитела: тези протеини представляват комбинация от миши и човешки протеини, като имената им завършват с окончанието -ximab
• хуманизирани моноклонални антитела: произведени са от малки части миши протеини, прикрепени към човешките протеини и имената им завършват с окончанието -zumab
• човешки моноклонални антитела: тези протеини имат напълно и изцяло човешки произход, като имената им завършват с окончанието -umab

Еволюцията в създаването и разработката на моноклоналните антитела (с оглед ефективност и безопасност) позволи преминаване от използване на миши и химерични моноклонални антитела към хуманизирани и напълно човешки моноклонални антитела. По този начин се постига висока активност на използваните препарати на фона на добър профил на безопасност с нисък риск от развитие на реакции на имуногенност.

Разрешени от съответните здравни органи, агенции и асоциации моноклонални антитела включва многобройни представители, много от които не са налични и достъпни в редица страни. Сред едни от сравнително често използваните представители се включват адалимумаб, алемтузумаб, базиликсумаб, белимумаб, цертолизумаб, цетуксимаб, ефализумаб, голимумаб, натализумаб, ниволумаб, оларатумаб, омализумаб, ритуксимаб и много други.

В процес на разработка и клинични проучвания са също голям списък представители, много от които създадени в процеса на търсене на ефективни средства за лечение на различни видове рак, автоимунни заболявания, но също и за борба с пандемията от коронавирусната инфекция.

Различните представители, включени в дългия списък с разрешени за употреба моноклонални антитела, се отличават едно от друго и по някои особености в приложението и терапевтичната схема. Основните видове моноклонални антитела в зависимост от особеностите в структурата, показанията за приложение и ефективността им включват:

• чисти моноклонални антитела: чистите моноклонални антитела (naked mAbs) са едни от най-често използваните видове моноклонални антитела, като към тях няма прикрепени допълнителни субстанции (лекарства, радиоактивни материали и други). Голяма част от тях действат като се прикрепят към антигените върху раковите клетки (действат като маркер за имунните клетки и стимулират имунния отговор), други блокират определени антигени на раковите клетки (по този начин потискат растежа и размножаването им), като могат да се прикрепят и свързват с антигените на свободно плаващи протеини и неракови клетки
• конюгирани (свързани) моноклонални антитела: този вид моноклонални антитела са свързани (натоварени, маркирани) с химиотерапевтик, радиактивен агент, токсин, като основната им цел е строго селективен транспорт на съответния маркер или субстанция до специфични ракови клетки. Тази висока селективност позволява постигане на по-висок ефект на фона на по-нисък риск от системни нежелани прояви (по-нисък риск от засягане на здравите клетки). Тук се включват радиомаркираните моноклонални антитела и хемомаркираните (химиомаркирани) антитела. Радиоактивните моноклонални антитела притежават малки радиоактивни частици, прикрепени към тях, като тази терапия в някои случаи се означава с термина радиоимунотерапия (лекарството и радиоактивната субстанция се доставят директно до целевите клетки). Хемомаркираните моноклонални антитела притежават мощен химиотерапевтик, прикрепен към тях, като този вид онкологично лечение все още подлежи на допълнителни изследвания относно ефективност и безопасност
• биспецифични моноклонални антитела: този вид моноклонални антитела се състои от части на две различни моноклонални антитела, което позволява насочване към два различни протеина едновременно. Този вид препарати намират приложение в хематологията и онкологията за лечение на някои форми на левкемия и лимфоми

Различните видове моноклонални антитела намират широко приложение за лечението на различни заболявания, като обикновено се прилагат парентерално (интравенозно, в някои случаи е възможно и подкожно приложение), самостоятелно или в комбинация с други лечебни методи (химиотерапия, хормонална терапия). Използваните дози, продължителност на лечение и честота на прием се определя изключително строго индивидуално в зависимост от конкретния случай, като промените се осъществяват само от лекуващия лекар.

Лечение на COVID-19 (коронавирус) с моноклонални антитела

В съвместния световен стремеж за борба с Covid-19, лечение и профилактика на инфекцията и овладяване мащабите на пандемията, на помощ идват и моноклоналните антитела. Особеностите в производството им позволяват бързо внедряване на различни продукти, като само няколко месеца след началото на пандемията няколко големи, водещи фармацевтични компании предлагат готови продукти, преминали необходимите клинични фази на изследване.

Важна особеност е необходимостта от ранно приложение на средствата, употреба само при определени пациенти и при определени особености на вирусната инфекция. Така например обещаващи резултати се наблюдават при ранно включване в лечението на леки до умерени форми на протичане на коронавирусната инфекция, докато при тежко протичащи форми, при хоспитализирани пациенти, както и при необходимост от провеждане на кислородна терапия не се съобщават за съществени ефекти от лечението с различните видове моноклонални антитела (с някои малки изключения, като разработените в Индия и Русия препарати).

От началото на коронавирусната пандемия са разработени и са в процес на разработка над 70 различни вида моноклонални антитела, като някои от тях вече са получили одобрение от световните здравни организации за приложение при определени групи пациенти.

Анти-SARS-CoV-2 моноклоналните антитела, REGN-COV2 моноклоналните антитела, анти-интерлевкин-6 рецепторните моноклонални антитела и анти-CD6 моноклоналните антитела са сред основните видове, които са одобрени в различни страни за лечение при определени пациенти с коронавирусната инфекция.

Сред основните представители на тези видове моноклонални антитела се включват следните:

• бамланивимаб: монотерапия с бамланивимаб е едно от първите въведени средства за лечение на коронавирусната инфекция от групата на моноклоналните антитела. Препаратът първоначално показва обещаващи резултати, но бързо губи своята ефективност поради различни фактори (включително и промени в самия вирус), поради което световните здравни агенции препоръчват избягване на самостоятелното му приложение и назначаване само в подходящи комбинации
• бамланивимаб с етесевимаб: комбинацията бамланивимаб с етесевимаб също е сред първите предложения за моноклонална антитяло терапия сред пациентите с коронавирусната инфекция, като компанията-производител съобщава за висока ефективност на комбинираната терапия, редукция на риска от хоспитализация и леталитет с 87 процента при пациенти с леки до умерени форми на коронавирусната инфекция. Липсват данни относно ефективността на комбинацията сред хоспитализирани пациенти с тежки форми на инфекцията
• касиривимаб и имдевимаб: комбинацията от касиривимаб и имдевимаб е одобрена за лечение на коронавирусната инфекция в края на 2020 година при пациенти с леки до умерени форми на болестта, като е считана за особено подходяща за приложение сред пациенти, изложени на риск от преминаване в тежка форма на заболяването. Според резултатите от трета фаза на клиничното проучване тази комбинация намалява рисковете от хоспитализация на пациентите и летален изход с около 70 процента. Поради опасения относно безопасността на комбинацията при пациенти с тежка форма на инфекцията, хоспитализирани пациенти и лекувани с механична вентилация, не се препоръчва приложение на комбинацията от касиривимаб и имдевимаб при тези групи пациенти
• левилимаб: левилимаб принадлежи към анти-интерлевкин-6 рецепторните моноклонални антитела, чиято основна роля и цел са насочени към предотвратяване възникването на евентуална цитокинова буря и нейните усложнения под въздействие на коронавирусната инфекция (при цитокинова буря се формират ексцесивни количества възпалителни протеини, известни като цитокини, които могат да причинят животозастрашаващи усложнения в резултат от активираните възпалителни процеси). Руската компания-производител съобщава за много добри инициални резултати със сигнификантна редукция на смъртността от инфекцията
• тоцилизумаб: препаратът също е представител на анти-интерлевкин-6 моноклоналните антитела, като е одобрен за лечение на ревматологични нарушения и очаква одобрение за лечение и на пациенти с коронавирусна инфекция. Въпреки това препаратът се използва успешно в някои интензивни отделения за комплексно лечение на пациенти с различни форми на коронавирусната инфекция, често в комбинация с други лечебни техники
• итолизумаб: итолизумаб представлява анти-CD6 моноклонално антитяло, чиято употреба също е насочена към редукция на риска от възникване на цитокинова буря и свързаните с нея усложнения, но въздейства по различни механизми. Индийската компания-производител бързо внедрява употребата на препарата, като за разлика от другите, итолизумаб се препоръчва при умерени до тежки форми на коронавирусната инфекция

Важна особеност за успеха от лечението е необходимостта от своевременното му стартиране, възможно най-кратко сред появата на първите признаци на инфекцията.

Списъкът с разрешените за употреба в комплексното лечение на коронавирусната инфекция моноклонални антитела тепърва ще се разраства и търпи промени ежемесечно, като неговото постоянно актуализиране, проследяване на нововъведенията в световен мащаб и приложението им на регионално ниво позволява адекватен терапевтичен подход към всеки отделен пациент.

Основните недостатъци и ограничения на терапията на Covid-19 с моноклонални антитела включват:

• висока цена: финансовият фактор не е никак за пренебрегване, като за производството на тези средства са необходими значителни ресурси, което се отразява на крайната им цена и ги прави недостъпни за широката популация
• ограничена достъпност: моноклоналните антитела и провеждането на специализирано лечение с тях са налични в САЩ, Канада и Европа, като не са налични в бедните райони и страните с нисък социално-икономически статус, което ги прави недостъпни за голяма част от световното население
• мутации на вируса: изменчивостта на вирусните агенти се отразяване на тяхната ефективност, като при значителни мутации на вирусите ефективността на моноклоналните антитела значително намалява (налага се провеждане на комбинирана терапия или създаване на нови продукти)

За бързо овладяване на мащабите на Covid-19 вирусната инфекция са необходими комплексни мерки, като ранното лечение (включително и с моноклонални антитела при възможност и по показания) и своевременна профилактика (с подходящи ваксини и лични предпазни средства) са в основата на ефективните, широко достъпни и препоръчителни мерки, особено сред рисковите групи пациенти.

Кои други заболявания подлежат на лечение с моноклонални антитела?

Моноклоналните антитела намират приложение в лечението на редица заболявания с различна етиология и локализация на първичното огнище. Особено ефективно е приложението им при заболявания, свързани с различна по вид увреда на имунната система, като тепърва предстои внедряването им в терапията на дълъг списък от заболявания.

Различните видове моноклонални антитела, както и отделните представители от съответния вид, намират специфично приложение за лечението на точно определени заболявания във връзка с доказаната им ефективност и относително висока безопасност.

Към момента е доказана ефективността им при следните болестни процеси:

• неопластични заболявания (тумори, рак): раковите заболявания са едни от най-честите показания за провеждане на лечение с моноклонални антитела. Одобрена е употребата им за лечение на колоректален карцином, мозъчни тумори, рак на млечната жлеза, белодробен карцином, меланоми, рак на простатата, стомашен карцином, лимфом на Хочкин (Hodgkin`s lymphoma), хронична лимфоцитна левкемия, редица нехочкинови лимфоми, тумори в областта на шията и главата. Изборът на лечение се определя в зависимост от особеностите на туморния процес, стадия на болестта, наличието на метастази, както и общото състояние на пациента
• автоимунни заболявания: при редица автоимунни заболявания е уместно назначаването на терапия с моноклонални антитела, като такива например са ревматоиден артрит, множествена склероза, системен лупус еритематодес, някои форми на псориазис, улцерозен колит, болест на Crohn и много други. При тези заболявания лечението с моноклонални антитела рядко е терапия на първи избор, а обикновено се назначава след неуспех със стандартно използваните методи за лечение (подходящи комбинации от имуносупресивни агенти, противовъзпалителни средства, кортикостероиди, антихистамини и други)
• след трансплантация на тъкани и органи: при някои пациенти може да се обмисли приложението на терапия с моноклонални антитела за намаляване на риска от реакция на отхвърляне на трансплантата (присадката) след трансплантация на тъкани или органи. Не при всеки пациент е уместно назначаването на подобна терапия, а главно при пациенти, при които се отчита висок риск за настъпване на реакция на отхвърляне, ранни или късни прояви, както и при липса на ефект или противопоказания за лечение с имуносупресивни агенти, включително и кортикостероиди
• други: лечение с моноклонални антитела се прилага и при някои пациенти с HIV, по време на епидемията с ебола, както и при редица други състояние по преценка на лекуващия медицински екип, при липса на противопоказания и при данни за нисък риск от развитие на тежки странични ефекти при очаквани високи ползи за отделните пациенти

Провеждат се многобройни и различни по вид и особености клинични проучвания в областта с цел откриване на нови приложения на моноклоналните антитела, приложението им при други заболявания, проучване на терапевтичните им възможности и ширина, както и евентуални начини и ползи за извличане на оптималната им ефективност при възникването на нови епидемии (както например приложението им при ебола, при инфекция с COVID-19, HIV и други).

Рискове и ограничения при терапията с моноклонални антитела

Макар да показват висока ефективност при някои пациенти и да контролират и поддържат продължителна ремисия, лечението с моноклонални антитела крие своите рискове. Различните препарати показват различен риск от поява на определени странични ефекти и усложнения, като е необходимо предварително информиране на пациентите, разяснение на възможните нежелани реакции и правилното поведение при първи признаци на поява.

По-висок риск се описва при полиморбидни пациенти (с множество подлежащи заболявания), лица с авансирала форма на основното заболяване, при едновременно приложение с други лекарства (включително и някои достъпни без рецепта и някои хранителни добавки), при злоупотреба с алкохол и/или наркотични вещества. Храненето, метаболитният и хормоналният статус, както и общото здравословно състояние също могат да окажат влияние и да улеснят проявата на странични ефекти.

Най-общо при провеждане на терапия с моноклонални антитела са възможни следните странични ефекти и взаимодействия:

• алергични прояви: алергичните реакции са сравнително често и могат да се проявят остро, подостро и в редки случаи хронично, като най-често включват симптоми като задух и затруднено дишане, подуване на лицето, устните, езика, уртикариални промени по кожата, промени в съзнанието, анафилактична реакция и изискват спешна медицинска намеса
• грипоподобни прояви: бързопреходни грипоподобни прояви се описват при относително голям процент от пациентите, като най-често включват хрема, задух, кашлица, леко повишение на телесната температура, миалгия и артралгия (болки по мускули и стави), умора, отпадналост
• гастроинтестинални нарушения: варират в изключително широки граници и могат да се проявят с констипация (запек), диария, гадене с или без повръщане, промени в апетита, промени в теглото, болки и дискомфорт в коремната област, възпалителни промени по хода на стомашно-чревния тракт с развитие на хепатит, ентероколит, гастрит, развитие на усложнения при подлежащи заболявания на храносмилателната система (разязвяване, перфорация, хеморагия и други)
• неврологични прояви: възможни са главоболие, нарушения на съня, промени в настроението, парестезии, невропатия, влошаване на някои подлежащи неврологични заболявания и други
• сърдечно-съдови нарушения: възможни са, макар и описвани с различна честота при различните препарати, развитие на хипотония, тежка тахикардия, застойна сърдечна недостатъчност, активиране на процесите на тромбообразуване, в по-редки случаи се развиват и тежки ритъмни нарушения
• хематологични нарушения: неутропения, тромбоцитопения, лимфопения, анемия и свързаните с тях допълнителни усложнения (кървене, опортюнистични инфекции) се наблюдават при продължителна терапия и изискват строг мониторинг на лабораторните показатели с особено внимание върху хемопоезата
• други: възможни са влошаване на липидния профил (повишение на триглицериди и LDL холестерол), влошаване на инсулиновата резистентност и повишение на серумната глюкоза, развитие на серумна болест, интерстициална белодробна болест, засягане на щитовидната жлеза (развитие на хипотиреоидизъм, автоимунен тиреоидит и други), развитие на стоматит, мукозит, вторично развитие на ракови заболявания, развитие на паранеопластичен синдром и други
• нежелани лекарствени взаимодействия: риск е налице винаги при използването на много лекарствени средства едновременно, като особено висок е рискът при едновременната употреба на моноклонални антитела с имуносупресивни средства, особено кортикостероиди, живи ваксини (необходимо е завършване на задължителния имунизационен календар с предвидените към момента имунизации до стартиране на лечението с моноклонални антитела), някои антимикробни средства (особено антимикотични препарати, някои антибиотици и химиотерапевтици, като например блеомицин, рифампицин и други), антикоагуланти и много други

За редукция на риска от поява на нежелани лекарствени реакции и взаимодействия е необходимо строго мониториране и проследяване на пациентите, предварително запознаване на пациентите с рисковете и ползите от терапията, изграждане на добра връзка между лекар и пациент, както и предварителен обстоен преглед (включително специализирани лабораторни и образни изследвания) на засегнатите с адекватна оценка на общото им състояние, тежестта на заболяването и терапевтичните възможности.

Внедряването на моноклонални антитела в стандартното лечение на различни заболявания (инфекциозни, автоимунни, неопластични) е стартирало, но тепърва предстои разгръщане на техните терапевтични възможности, подобрение на профила им на безопасност и увеличаване на тяхната достъпност.

Изображения: freepik.com