Метастазиране на туморите

Терминът метастаза (от гръцки, meta - след, stasis - спиране) означава такъв биологичен феномен, при който туморните клетки инвазират в кръвоносните и лимфни съдове, като се откъсват от първичния възел и се придвижват в циркулационното русло под формата на клетъчни емболи. Тези клетки започват да пенетрират в съдовата стена и започват автономен растеж. Те запазват хистологичния строеж на първичния тумор, но са с по-ниска степен на диференциация.

Ракът се появява, след като клетките се променят генетично, за да пролиферират бързо и безкрайно. Тази неконтролирана пролиферация чрез митоза продуцира първичен хетерогенен тумор. Клетките, които съставляват тумора, впоследствие претърпяват метаплазия, последвано от анаплазия и дисплазия, което води до злокачествен фенотип. Това злокачествено заболяване позволява инвазия в кръвообращението, последвано от инвазия на второ място за туморогенеза.

Някои ракови клетки, известни като циркулиращи туморни клетки, придобиват способността да проникват в стените на лимфните или кръвоносните съдове, след което са в състояние да циркулират през кръвта до други места и тъкани в тялото. Този процес е известен съответно като лимфатично или хематогенно разпространение. След като туморните клетки останат в покой на друго място, те отново проникнат в съда или стените и продължават да се размножават, като по този начин образуват друг клинично откриваем тумор. Този нов тумор е известен като метастазирал (или вторичен) тумор. Метастазата е един от отличителните белези на рака, отличаващ се от доброкачествените тумори. Повечето видове рак могат да се метастазират, макар и в различна степен. Базално-клетъчният карцином например рядко метастазира.

Когато туморните клетки метастазират, новият тумор се нарича вторичен или метастазирал тумор и неговите клетки са подобни на тези в първоначалния или първичния тумор. Това означава, че ако ракът на гърдата метастазира до белите дробове, вторичният тумор се състои от анормални гръдни клетки, а не от анормални белодробни клетки. Туморът в белите дробове след това се нарича метастатичен рак на гърдата, а не рак на белия дроб. Метастазата е ключов елемент в системите за поставяне на ракови заболявания, като системата за постепенно задържане на TNM, където тя представлява "М". При цялостното групиране на етапите метастазите поставят рак в етап IV. Възможностите за лечебно лечение са значително намалени или често напълно премахнати, когато ракът е метастазирал.

Механизмът на метастазиране на туморите се осъществява в три стадия:

• Прилепване на туморните клетки - чрез ламиновите рецептори върху мембраната на туморните клетки, които пак от своя страна продуцират активно колагеназа, която разгражда колагена в състава на базалните мембрани.
• Ензимно лизиране - или известен още както туморна инвазия. Лизираните базални мембрани позволяват преминаването на туморните клетки в лумена на съдовете.
• Преминаване на туморните клетки през получения дефект - под действието на ензимните фактори, навлизат в съдовата стена, в обратен ред от ендотелните клетки през базалната мембрана към периваскуларния междуклетъчен матрикс, където започва една неконтролируема автономна клетъчна пролиферация.

Самото метастазиране в организма протича през три етапа: разсейване, имплантиране, прихващане. Метастатичните тумори са много чести в късните етапи на рака. Разпространението на метастазите може да се осъществи чрез кръвта или лимфната система или чрез двата начина. Най-честите места за появата на метастазите са белите дробове, черния дроб, мозъкът и костите.

Метастазата включва сложна поредица от стъпки, при които раковите клетки напускат първоначалното място на тумора и мигрират към други части на тялото чрез кръвообращението, чрез лимфната система или чрез директно удължаване. За да се направи това, злокачествените клетки се отделят от първичния тумор и се прикрепят към и разграждат протеините, които образуват обкръжаващия извънклетъчен матрикс, която отделя тумора от съседни тъкани. Чрез разграждането на тези протеини, раковите клетки могат да нарушат обкръжаващият извънклетъчен матрикс и да избягат.

Местоположението на метастазите невинаги е случайно, като различните видове рак са склонни да се разпространяват в определени органи и тъкани при скорост, която е по-висока от очакваната само със статистическа възможност. Ракът на гърдата, например, има склонност да се метастазира до костите и белите дробове. Тази специфичност изглежда е медиирана от разтворими сигнални молекули като хемокини и трансформиращ растежен фактор бета. Тялото се съпротивлява на метастазиране на туморите чрез различни механизми чрез действията на клас протеини, известни като супресори на метастази, от които около дузина са известни.

Учените, изследващи условията, необходими за метастазиране на туморите, са открили, че едно от критичните събития, които се изискват, е разрастването на нова мрежа от кръвоносни съдове, наречена туморна ангиогенеза. Установено е, че инхибитори на ангиогенезата ще предотвратят растежа на метастазите.

Няколко различни клетъчни типа са критични за туморния растеж. В частност, ендотелните прогениторни клетки са показали силно влияние върху растежа на туморните кръвоносни съдове. Ендотелните прогениторни клетки също са критични за метастази и ангиогенеза. Те са важни при туморен растеж, ангиогенеза и метастази. Ендотелните прогениторни клетки могат да бъдат маркирани с помощта на инхибитора на ДНК свързване 1. Тази нова находка означава, че изследователите придобиват способността да проследяват ендотелните прогениторни клетки от костния мозък до кръвта към туморната строма и дори да се включат в туморната съдова система.

Ендотелните прогениторни клетки, включени в туморната съдова система, предполагат, че този клетъчен тип в развитието на кръвоносните съдове е важен при определяне на тумора и метастазите. Освен това, аблация на ендотелните прогениторни клетки в костния мозък може да доведе до значително намаляване на растежа на тумора и развитието на васкулатурата. Ето защо ендотелните прогениторни клетки са важни в туморната биология и представят нови терапевтични цели.

Метастазирането на туморите се осъществява по следните четири начина:

• Инплантационен - разпространението на злокачествени образувания в телесните кухини може да се осъществи чрез проникване в повърхността на перитонеалните, плевралните, перикардните или субарахноидните пространства. Например, туморите на яйчниците могат да се разпространят трансперитонеално до повърхността на черния дроб.
• Лимфен - позволява транспортирането на туморни клетки до регионални лимфни възли близо до първичния тумор и в крайна сметка до други части на тялото. Предимно злокачествените епителни тумори метастазират по лимфен път. Определя се от морфологичните особености на даден орган, както и биологичните прояви на самия тумор. Лимфогенното разпространение става на места, където има повече лимфни съдове, например: млечната жлеза. Лимфните метастази могат да се намерят и в лимфни възли далеч от първичния тумор, те се наричат прескачащи метастази.
• Хематогенен - това е типичен път на метастази за саркоми, но също така е и предпочитаният път за определени видове карцином, като бъбречно-клетъчен карцином с произход от бъбреците. Поради тънките им стени, вените са по-често засегнати от артериите, а метастазите са склонни да следват модела на венозен поток. Това означава, че хематогенното разпространение често следва различни структури в зависимост от местоположението на първичния тумор. Например, колоректален карцином се разпространява главно през порталната вена до черния дроб.
• Каналикуларен - някои тумори, особено карциномите, могат да се метастазират по протежение на анатомичните каналикуларни пространства. Тези пространства включват например жлъчните пътища, пикочната система, дихателните пътища и субарахноидното пространство.