Клинична патология на хистоплазмоза

Хистоплазмозата е заболяване, причинено от гъбата Histoplasma capsulatum. Симптомите на тази инфекция варират значително, но болестта засяга предимно белите дробове. Понякога се засягат и други органи, тогава се нарича дисеминирана хистоплазмоза и може да бъде фатална, ако не се лекува.

Хистоплазмозата е описана за първи път преди малко повече от век от американски лекар Самюъл Дарлинг, който работи в зоната на каналите в Панама. Той описва разпространената форма на болестта във фатален случай от Мартиника. Минават десетилетия, за да се докаже, че Histoplasma capsulatum е диморфна гъбичка, че хистоплазмозата е предимно белодробно заболяване и че екологичният резервоар е почвата.

Епидемиология

Хистоплазмозата е най-често срещаната ендемична микоза в Съединените щати. Предполагаемото географско разпространение и ендемичност са регионите на Средния и Югоизточния регион на САЩ. Тази информация до голяма степен се извлича от изследвания на кожни тестове, проведени през 40-те години. Между 1938 и 2013 година са регистрирани над 100 огнища, включващи приблизително 3000 случая в 26 щата и на територията на Пуерто Рико. Съобщава се, че птици, прилепи или техните изпражнения присъстват в 77% от обстановката на огнището, а експозициите на работното място са били докладвани в половината от огнищата. В ендемични региони и спорадични случаи, точното облъчване е трудно да се определи, тъй като често симптомите при клинична патология на хистоплазмоза се дължат на реактивиране на болестта.

По света има места на ендемичност на всеки континент. Има съобщения за публикувани случаи от Италия в Европа, от Северна, Централна и Южна Америка, Западна Африка (Конго и Зимбабве), Южна Африка, Югоизточна Азия (Индия, Китай, Малайзия, Тайван) и Австралия. Повече от половината население на света потенциално живее в ендемичния регион на H. capsulatum.

Процентът на положителните резултати при кожни тестове за чувствителност към антигени на H. capsulatum е сходен при мъжете и жените. Ревматологичните прояви са склонни да се проявяват предимно при жените. Въпреки че хистоплазмозата може да засегне индивиди от всяка възраст, тези в екстремни възрастови групи са по-предразположени към развитие на инфекция в резултат на незряла или влошена имунна защита.

Етиология

Хистоплазма капсулатум е диморфна гъбичка, която остава в мицеларна форма при стайна температура и расте като дрожди при телесна температура при бозайници. Почвата в райони, ендемични за хистоплазмоза, осигурява кисела влажна среда с високо органично съдържание, която е добра за растежа на мицела. Силно заразна почва се намира в близост до райони, населени с прилепи и птици, като пещери. Разлагащите се дървета и брегове също правят добри местообитания за инкубации. Птиците не могат да бъдат заразени от гъбичките и не предават болестта. Въпреки това екскрементите на птици замърсяват почвата, като по този начин обогатяват растежната среда за мицела. Замърсената почва може да бъде потенциално инфекциозна в продължение на години. Огнищата на хистоплазмоза са свързани със строителни и реновиращи дейности, които нарушават замърсената почва. В допълнение, пътуващите в ендемични райони са изложени на риск от хистоплазмоза, тъй като спорите във въздуха могат да изминат стотици фути.

H. capsulatum е член на семейството аскомицети и се размножава чрез два вида чифтосване. Докато в природата видовете чифтосване "+" и "-" съществуват в съотношение 1:1, повечето пациентски изолати са чифтосване тип "-". Тази причина за повишено представяне на "-" чифтосването в клиничните проби не е известна. Микроскопската оценка на мицелната фаза разкрива два вида конидии. Макроконидиите са с диаметър от 8 до 15 микрометра, докато микроконидиите са от 2 до 5 микрометра. Смята се, че микроконидиите са инфекциозните частици и са достатъчно малки, за да бъдат настанени в алвеолите при вдишване.

Хистоплазма капсулатум в сапробично състояние расте в мицеларната форма. Макроконидии и микроконидии се произвеждат върху хифите на мицела и се преобразуват във формата на дрожди при регулиране на температурата. Аерозолизацията на конидии и мицелни фрагменти от замърсена почва води до отлагане на алвеола чрез вдишване.

Защитата на гостоприемника включва фунгистатичните свойства на неутрофилите и макрофагите. Т-лимфоцитите са от решаващо значение за ограничаване на степента на инфекция. Чувствителността към разпространение се повишава значително с нарушена защитна защита на клетките.

Преобразуването от мицеларната в патогенна форма на дрожди се извършва вътреклетъчно. След фагоцитоза от макрофаги, дрождите се размножават за приблизително 15-18 часа. Въпреки сливането с лизозоми, размножаването продължава във фагозомите. Предложените теории предполагат, че дрождите могат да произвеждат протеини, които инхибират активността на лизозомните протеази.

С развитието на реакцията на имунитета на гостоприемника растежът на дрожди спира в рамките на 1-2 седмици след експозицията. Цитокините системно активират фунгистатичната активност на макрофагите срещу вътреклетъчните дрожди. С по-нататъшно съзряване на клетъчно-медиирания отговор се появява свръхчувствителност със забавен тип към хистоплазмен антиген (3-6 седмици след експозиция). Приблизително 85-90% от индивидите, които са имунокомпетентни, дават положителен отговор на кожния антигенен тест за видове Histoplasma. В продължение на седмици до месеци възпалителният отговор предизвиква калцифицирани фибринозни грануломи с области на казеозна некроза.

Клиничните прояви на хистоплазмоза се появяват с продължително излагане на голяма инокула. Първоначалната белодробна инфекция може да се разпространи системно, с хематогенно разпространение и да доведе до екстрапулмонални прояви. Хематогенното разпространение в регионалните лимфни възли може да се случи чрез лимфата или черния дроб и далака. Прогресиращата дисеминирана хистоплазмоза е рядка при възрастни гостоприемници, които са имунокомпетентни. Системното разпространение обикновено се наблюдава при пациенти с нарушен клетъчен имунитет и обикновено включва централна нервна система, черен дроб, слезка и ревматологичните, очните и хематологичните системи.

Клинична картина

Приблизително 90% от пациентите с остра и подостра белодробна хистоплазмоза са безсимптомни. Ако се развият симптоми, появата се появява 3-14 дни след експозицията. Острата форма се определя като по-малко от един месец симптоми, докато подострата се отнася за повече от 1 месец симптоми, но по-малко от 3 месеца. Треска, главоболие, неразположение, миалгия, болки в корема и втрисане са често срещани симптоми. Обикновено, хистоплазмозата е самоограничена. Индивиди, изложени на голям инокулум, могат да развият тежка диспнея в резултат на дифузно белодробно засягане. Болките в ставите и кожните лезии се появяват при 5-6% от пациентите, предимно при жените. Увеличените хиларни и медиастинални лимфни възли са налични при 5-10% от пациентите. Бронхолитиазата може да възникне, ако тези възли се калцират и ерозират в дихателните пътища, което води до възможна хемоптиза, обструктивна пневмония.

Кашлица, хемоптиза, задух и/или гръдна болка могат да присъстват и са свързани със степента на компресия върху белодробния дихателен път и циркулацията. Паратрахеалното засягане може да причини кашлица или задух поради компресия върху трахеята или бронхите. Рядко се случва компресия на хранопровода, което причинява дисфагия.

Хронична белодробна хистоплазмоза се среща най-вече при по-възрастни пациенти с основно белодробно заболяване и е свързана с кашлица, загуба на тегло, треска и неразположение с продължителност повече от 3 месеца. Обикновено инфекцията включва апикалните сегменти и се появява близо до емфизематозни були. Често се наблюдава удебеляване на плеврата. Ако са налице кавитации, хемоптиза, производство на храчки и засилваща се диспнея са чести симптоми.

Прогресираща дисеминирана хистоплазмоза се среща най-вече при гостоприемници, които са имунокомпрометирани. Основните рискови фактори включват СПИН, използване на кортикостероиди, хематологично злокачествено заболяване и трансплантация на твърди органи. Пациентите, които се нуждаят от антагонисти на тумор-некротичен фактор (етанерцепт, инфликсимаб), също са повишен риск от разпространена хистоплазмоза.

След първоначалната експозиция, Histoplasma capsulatum може да остане в състояние на сън и реактивирането може да настъпи години след първоначалната експозиция. Организмът може дори да се предава с дарени органи.

Симптомите при клинична патология на хистоплазмоза варират в зависимост от продължителността на заболяването. Острата форма може да доведе до повишена температура, влошаваща се кашлица, загуба на тегло, неразположение и задух. Приблизително 5-20% от пациентите имат засягане на централната нервна система. Субакутната форма се свързва с широк спектър от симптоми, които могат да се появят в резултат на разпространение и подостра експресия в засегнатите органи. Освен конституционните симптоми, стомашно-чревното засягане може да доведе до диария и коремна болка. Сърдечното засягане, водещо до клапна болест, сърдечна недостатъчност или вегетации, може да доведе до задух, периферен оток, стенокардия и треска. Участието на централната нервна система може да доведе до главоболие, смущения в зрението и походката, объркване, припадъци, променено съзнание и скованост или болка във врата. Хроничната форма е свързана с конституционни симптоми. Лезиите на лигавиците са често срещани при дисеминирана хистоплазмоза.

Приблизително 1-10% от хората, живеещи в ендемични области, имат очно засягане, което обикновено е безсимптомно. Засягането на макулата може да доведе до слепота.

Грануломатозният медиастинит може да бъде резултат от разширяване на множество възли, които претърпяват некроза. Фиброзиращият медиастинит е рядко усложнение, свързано с прекомерна фиброза, която нахлува в структурите на медиастинума. Причинява се от освобождаване на антиген на хистоплазма. Повечето пациенти са млади възрастни, а жените са по-често засегнати от мъжете. Свързаните усложнения на това състояние включват белодробна хипертония, стесняване на дихателните пътища и перикардит със стерилни перикардни изливи. Калцификатите на слезката и черния дроб често помагат да се идентифицира хистоплазма като причинител.

Патологични характеристики

Резултатите от тъканната биопсия могат да разкрият наличието на форми на дрожди в тъканта чрез оцветяване с хематоксилин и еозин. Използвайки метода на Grocott-Gomori за метенамин-сребро (фигура 1), дрождите могат да бъдат открити в участъци от некроза на кадация от хистоплазмоми и калцифицирани лимфни възли. Формите на дрождите в циркулиращите неутрофили и моноцити рядко се откриват с оцветяване на Райт-Гимза. Повечето биопсии не разкриват организми.

Хистологично при белодробна хистоплазмоза се виждат форми, подобни на дрожди, в тъканно сечение: 2 до 4 микрометра в диаметър, неясни, сферични до овални. Имат единични пъпки и често разположени на гнезда. Обикновено е трудно да се видят организмите при изследване на оцветени с хематоксилин и еозин частици, освен в острата или разпространена форма, когато организмите са многобройни. Може да се види ясно пространство или артефактически „ореол“ поради отдръпването на цитоплазмата на базофилната гъбична клетка от слабо оцветената клетъчна стена. Хифите са изключително редки в тъканните участъци, освен в случаите на вътресъдови инфекции.

В острата фаза има множество организми в алвеоларните пространства и интерстициума. Наблюдава се остра фибринозна пневмония без грануломатозно възпаление, организми в макрофагите, моноядрен инфилтрат, последван от грануломатозно възпаление.

Белодробният възел е гранулом, състоящ се от централна казеозна некроза, заобиколена от съединителна тъкан, съдържаща епителиоидни и многоядрени гигантски клетки. Могат да се видят неказеозни грануломи. Това може да е единствената находка на бронхоскопските биопсии.

При хронична инфекция се наблюдава некротизиращ гранулом. Фиброзиращите грануломи могат да се калцифицират, а централните некротични зони могат да се запазят. Обикновено има малко организми, които представят централната некротична зона. Некротичните центрове могат да се загубят при тъканна обработка.

Дисеминираната форма показва обширна тъканна инфилтрация с много организми.

При кожна хистоплазмоза хистологично се наблюзава грануломатозен инфилтрат в дермата и понякога подкожието. Има множество паразитизирани макрофаги, съдържащи организми, подобни на дрожди. Организмът често има заобикалящ ясен ореол. При остри дисеминирани случаи паразитираните макрофаги са по-изявени. При HIV-позитивни пациенти възпалителният клетъчен инфилтрат е оскъден. Лечебните лезии се характеризират с фиброза.