Клинична патология на криптококоза

Криптококозата е инфекциозно заболяване със световно разпространение и широк спектър от клинични представяния, причинени от патогенни капсулирани дрожди в рода Cryptococcus. Понастоящем има 2 вида Cryptococcus, които често причиняват заболяване при хората: Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii.

Криптококите за първи път са идентифицирани като човешки патоген в края на 19 век, но не са признати като честа причина за човешките заболявания до края на 70-те години. През 1894 година патологът Бус за първи път описва дрождите в книга, която представя на Медицинското дружество на Грейфсвалд. На следващата година хирург на име Buschke съобщава за същия изолат от същия пациент, като по този начин установява ранния епоним на болестта на Busse-Buschke.

Епидемиология

Преди 1946 година в медицинската литература са докладвани само 200 пациенти с криптококоза. Развитието и употребата на кортикостероиди и подобряването на преживяемостта на пациентите с някои злокачествени заболявания увеличават съобщената честота на при клинична патология на криптококоза. От средата на 80-те години повечето криптококови заболявания се срещат при пациенти със СПИН. Приблизително 7-15% от пациентите със СПИН развиват криптококови инфекции. През 1993 година американските центрове за контрол и превенция на заболяванията съобщават, че 6% от 274 150 пациенти със СПИН са развили криптококова болест. Освен това, пациентите със СПИН, свързани с криптококови инфекции, сега представляват 80%-90% от всички пациенти с криптококоза.

C. neoformans има разпространение в световен мащаб и подобно на това в Съединените щати преференциално заразява имуносупресирани индивиди, особено тези със СПИН. Криптококовият менингит, свързан с ХИВ инфекция, е причина за повече от 600 000 смъртни случая годишно по целия свят. В Субсахарска Африка 15%-30% от всички пациенти със СПИН развиват криптококова болест. Въпреки това, в някои области, като Зимбабве, 88% от пациентите със СПИН имат криптококова инфекция като тяхно определящо СПИН заболяване. Повечето случаи на инфекция с C. gattii са от Австралия, като има няколко случая на южното крайбрежие на Калифорния и тропическите райони на Централна и Южна Америка.

Преди употребата на амфотерицин Б, криптококовият менингит и разпространената болест са неизменно фатални. Обаче, с наличието на амфотерицин Б, липидни препарати от амфотерицин Б, флуцитозин, флуконазол и други азоли, смъртността от криптококова болест рязко намалява.

В повечето проучвания криптококовата болест се съобщава по-често при мъжете, отколкото при жените. В преглед от 1972 година Люис и Рабинович съобщават, че почти две трети от пациентите с криптококова болест са над 40 години. Освен това при пациенти на възраст над 50 години криптококовата болест е била повече от 3 пъти по-честа при мъжете, отколкото при жените. Пандемията на СПИН обаче е довела до едновременно и драматично покачване на честотата на криптококова болест и намаляване на средната възраст на засегнатите пациенти.

Етиология

Криптококът е род базидиомицетозни гъби с повече от 30 вида, разпространени повсеместно в околната среда. Има само 2 вида, за които се знае, че причиняват човешка болест, C. neoformans и C. gattii. Епидемиологията на първия е добре характеризирана и този организъм причинява заболяване както при имунокомпрометирани, така и привидно имунокомпетентни гостоприемници. C. gattii, обратно, исторически се е разглеждал като патоген на очевидно имунокомпетентните пациенти. Въпреки това, съществуващите състояния и имунокомпрометираните състояния, включително субклиничните имунни дефекти, също се отчитат като рискови фактори за инфекция с този вид. Тези различия във видовете в клиничното представяне могат да се определят предимно от променливи предразположения на гостоприемника, но могат също така да бъдат по-добре характеризирани като допълнително разбираме молекулните подтипове.

C. neoformans се възпроизвежда чрез пъпкуване и образува кръгли дрождови клетки, които са с диаметър 3-6 микрометра. В рамките на гостоприемника и в определени културни среди, голяма полизахаридна капсула обгражда всяка клетка. Образуват гладки, изпъкнали, жълти или жълто-кафяви колонии върху твърда среда при 20-37°С. Тази гъбичка се идентифицира въз основа на микроскопичния й вид, резултатите от биохимичните изследвания и способността да расте при 37°C. Повечето непатогенни щамове криптококи не растат при тази температура.

Повечето щамове от C. neoformans могат да използват креатинин като източник на азот, което може частично да обясни растежа на организма в богати на креатинин птичи фекалии. Друга полезна биохимична характеристика на гъбата, която го отличава от непатогенните щамове, е способността му да произвежда меланин. Гъбичният ензим фенолоксидаза действа върху определени субстрати (дихидроксифенилаланин, кафеена киселина), за да произвежда меланин.

C. gattii съдържа генотипове VGI и по-често идентифицираните VGIIa и VDIIb. Видовете криптококи могат да се размножават чрез еднополово чифтосване и VGIIa може да е възникнала от еднополово чифтосване на VGIIb и друг щам, който все още не е идентифициран.

През 1976 година Кваон-Чунг описва перфектната (сексуална, телеоморфна) форма на C. neoformans, която е наречена Filobasidiella neoformans. Преди идентифицирането на F. neoformans, което е мицелно, C. neoformans се счита за мономорфна дрожда. F. neoformans е резултат от чифтосването на подходящи щамове от серотипове A и D. Перфектното състояние на C. gattii е Filobasidiella bacillispora и е резултат от чифтосването на серотипове B и C. Някои щамове на A и D могат да се чифтосват с щамове В и С.

Патогенеза

Криптококовата инфекция се проявява главно чрез вдишване на инфекциозните пропагули (или лошо капсулирани клетки от дрожди, или базидиоспори) от резервоари в околната среда с отлагане в белодробни алвеоли. Описана е травматична инокулация в тъкани и може да се случи рядко. Дрождите могат потенциално да влязат през стомашно-чревния тракт, въпреки че това влизане е по-малко последователно. Обикновено се смята, че първичната белодробна инфекция е безсимптомна или минимално симптоматична, въпреки високата честота на серологична реактивност при деца в определени градски условия. Изчистването на инфекцията от гостоприемника може да се случи. Въпреки това, при много индивиди, след като дрождите се отлагат в алвеолите, те се натъкват на алвеоларни макрофаги, които играят централна роля в имунния отговор. Отговорът на гостоприемника към криптококовата инфекция включва предимно помощна Т-клетъчна реакция с цитокини, включително тумор-некрозис фактор, интерферон-гама и интерлевкин-2, което води до грануломатозно възпаление. При много обстоятелства тази гъба ще установи латентна инфекция във фаголизозома, със застояли (все още жизнеспособни) дрожди в гръдните лимфни възли или белодробен гранулом, който може да персистира в асимптоматична инфекция от години. Когато локалният имунитет е потиснат, дрождата може да расте и да се разпространява извън тези комплекси на белодробни лимфни възли, подобни на патофизиологията, която се наблюдава в случаи на реактивираща туберкулоза или хистоплазмоза.

Напредъкът в молекулярната биология на криптококите са потвърдили множество фактори на вирулентност на дрождите. Образуването на капсули, производство на пигмент меланин и термотолерантност са уникални за видовете криптококи и се считат за основен фактор на вирулентност, който има множество ефекти върху имунитета на гостоприемника и може да се увеличи с излагане на телесни тъкани и течности. И накрая, способността да расте при 37°C е основна част от състава на вирулентността за повечето патогенни гъби при хора, включително Cryptococcus, и молекулярните проучвания свързват растежа на висока температура с множество сигнални пътища и ензими, които тази гъба е придобила или адаптирана за време да запази или засили своята патогенност на бозайници. Други фактори за вирулентност включват производство на фосфолипаза и уреаза и множество ензими, свързани със защита от оксидативни натоварвания, осигурявайки оцеляване в рамките на фаголизозома. Счита се, че повече от 100 гена са важни за оптималната годност на дрождите при бозайници. Дрождите дори са приспособили сложни механизми за избягване на вътреклетъчната среда чрез промяна на пропускливостта на мембраната на фагозомата и чрез нелитична екзоцитоза (вомоцитоза), което позволява пренасяне на клетка в клетка или гостоприемник на дрождите и нейните фактори на вирулентност без увреждане на макрофагите-гостоприемници.

Клинична картина

Криптококите имат основна предпоставка за установяване на клинично заболяване в белите дробове и централна нервна система. Други по-редки места на инфекция на тялото включват кожата, простатата, очите и костите/ставите. Трябва обаче да се подчертае, че тези дрожди може широко да разпространява и заразява повечето органи при пациенти със силна имуносупресия и по този начин има способността да се появява на всяко място на човешкото тяло.

Дихателните пътища служат като най-важният портал за влизане на криптококите. Клиничните прояви на белодробна криптококоза варират от безсимптомна колонизация на дихателните пътища или обикновен белодробен възел на рентгенография на гръдния кош до животозастрашаваща пневмония с наличието на остър респираторен дистрес синдром. Пациентите с белодробна криптококоза могат да се представят остро със симптоми на пневмония. При имунокомпрометиран пациент обаче, криптококовата пневмония обикновено е симптоматична и в някои случаи може бързо да прогресира до остър респираторен дистрес синдром, дори при липса на засягане на централната нервна система.

Клиничните прояви на церебрална криптококоза включват безброй признаци и симптоми, като главоболие, треска, черепни невропатии, променена ментация, летаргия, загуба на паметта и признаци на менингеално дразнене. Симптомите обикновено се развиват за период от няколко седмици. В някои случаи обаче пациентите се проявяват по-остро или им липсват типични характеристики, като главоболие. При тежко имунокомпрометирани, ХИВ-инфектирани пациенти с криптококоза на централна нервна система, тежестта на гъбичните организми обикновено е висока и може да достигне нива от над 1 милион дрожди на милилитър цереброспинална течност. Следователно тези пациенти могат да имат по-кратка поява на признаци и симптоми и по-високо вътречерепно налягане от други по-имунокомпетентни лица.

Кожните инфекции са третата най-често срещана клинична проява на криптококозата и пациентите могат да представят различни кожни лезии. Лезиите често са неразличими от тези, дължащи се на други инфекции. Първичната кожна криптококоза е много рядка и обикновено е свързана с нараняване на кожата и директно инокулиране на дрождите. По този начин появата на кожни лезии обикновено предупреждава за наличието на разпространена инфекция.

Простатата не е рядко място за криптококова инфекция, но простатна криптококоза обикновено е безсимптомна. Например, при други индикации е установено, че латентната инфекция с C. neoformans се разпространява в кръвообращението по време на урологична хирургия на простатата. Простатната жлеза може да служи като важен резервоар за рецидив на заболяването.

В ранните съобщения за криптококов менингит преди епидемията от СПИН очните признаци и симптоми са били отбелязани в значителна част от случаите, като очна парализа и папиледема. Установени са няколко други очни прояви при клинична патология на криптококоза, включително обширно заболяване на ретината със или без витреит, което може да доведе до необратима слепота. Зрителната загуба може да се дължи на инфилтрация на зрителния нерв чрез дрожди или съдов компромис от вътречерепна хипертония. Първият процес води до бърза загуба на зрението с ограничени ефективни лечения, докато вторият феномен води до по-постепенна зрителна загуба и може да бъде прекъснат с агресивно управление на повишено вътречерепно налягане.

Костното засягане на криптококозата обикновено се представя като описани остеолитични лезии във всяка кост на тялото. Инфилтрацията на костния мозък може да се наблюдава при силно имунокомпрометирани гостоприемници. Гъбичният перитонит и криптококурия също се отчитат в няколко серии от случаи.

Патологични характеристики

Хистологично в белите дробове патогените се появяват като кръгли или овални гъбични организми с променлив размер, черупка в синьо-сиво или червено багрило с дебела стена при голямо увеличение (Фигура 1А). Много макрофаги, натрупани с вакуоли с променлив размер, обграждащи некрозата, и фиброза с незначителна лимфоцитна инфилтрация също могат да се видят (фигури 1В). Оцветяването по ПАС-реакция очертава гъбичните клетки с червено оцветени и кафяво-черно обагрени стени в рамките на некрозата (фигури 1В) и между макрофагите. Не са наблюдавани многоядрени гигантски клетки, неутрофили и еозинофили. В некротичната зона и заобикалящото алвеоларно пространство могат да се наблюдават много кръгли или овални гъбични патогени с различна големина при по-ниско увеличение, което се проявява като по-голям размер, дебела и червено оцветена стена, тоест черупкова форма и неподкрепена прозрачна зона около тях. Въпреки това, патогените в многоядрените гигантски клетки на епителиоидния гранулом имат типични размери на обикновени гъби.

Хистологията при кожна криптококоза е променлива, варираща от туберкулоидни грануломи в дермата и горното подкожие, с малко организми, до лезии, при които голям брой от дрождови подобни организми, заобиколени от техните муцинозни капсулни материали, образуват обширни мукоидни маси (фигура 2). Организмите най-често варират от 5 до 15 микрометра в диаметър. Често срещан модел е плътен инфилтрат от хронични възпалителни клетки с многоядрени гигантски клетки, съдържащи няколко организма с рефрактивни стени. Фокални грануломи могат да присъстват, както и някои малки пространства, съдържащи множество организми, както свободни, така и в макрофаги. Палисадирани грануломи са редки. Няколко неутрофили често са налице. Малките микроабсцеси са по-рядко срещани. Надлежащият епидермис може да показва акантоза, лека псевдоепителиоматозна хиперплазия или улцерация. Може да се наблюдава трансепидермално елиминиране на организмите.