Клинична патология на аспергилоза

Аспергилозата е името, дадено на голямо разнообразие от заболявания, причинени от гъбични инфекции от видове Aspergillus. Аспергилозата се среща при хора, птици и други животни.

Аспергилозата протича в хронични или остри форми, които са клинично много отчетливи. Повечето случаи на остра аспергилоза се срещат при хора със силно компрометирана имунна система, например лицата, подложени на трансплантация на костен мозък. Хроничната колонизация или инфекция може да причини усложнения при хора с основни респираторни заболявания, като астма, муковисцидоза, саркоидоза, туберкулоза или хронична обструктивна белодробна болест. Най-често аспергилозата протича под формата на хронична белодробна аспергилоза, аспергилома или алергична бронхопулмонална аспергилоза.

Други неинвазивни прояви включват гъбичен синузит, отомикоза (инфекция на ушите), кератит (инфекция на очите) и онихомикоза (инфекция на ноктите). В повечето случаи те са по-малко тежки и лечими с ефективно противогъбично лечение.

Епидемиология

Смята се, че аспергилозата засяга повече от 14 милиона души по света, с алергична бронхопулмонална аспергилоза, тежка астма с гъбична сенсибилизация (6,5 милиона) и хронична белодробна аспергилоза (3 милиона). Промените в състава и функцията на белодробния микробиом и микобиом са свързани с нарастващ брой хронични белодробни заболявания като ХОББ, муковисцидоза, хроничен риносинуит и астма.

Въпреки че алергията към Aspergillus, проявена от положителна реакция на кожния тест към антигена на Aspergillus, е налице при приблизително 25% от хората с астма и 50% от пациентите с муковисцидоза, алергична бронхопулмонална аспергилоза се среща много по-рядко. Според проучвания 0,25-0,8% от хората с астма и приблизително 7% от пациентите с муковисцидоза се оценяват с алергична бронхопулмонална аспергилоза. Честотата на алергична бронхопулмонална аспергилоза при хора с астма, които са стероидни или имат свързана централна бронхиектаза, е по-висока, оценена на 7-10%.

Честотата на инвазивната аспергилоза отразява болестни състояния и лечения, които водят до продължителна неутропения и имуносупресия. Инвазивната аспергилоза се оценява при 5-13% от получателите на трансплантации на костен мозък, 5-25% от пациентите, получили трансплантация на сърце или бял дроб, и 10-20% от пациентите, които са подложени на интензивна химиотерапия за левкемия. Въпреки че е описано при индивиди, които са имунокомпетентни, инвазивната аспергилоза е изключително рядка при тази популация.

Аспергиломът не е рядкост при пациенти с хронично заболяване на черния дроб и муковисцидоза. В едно проучване на пациенти с туберкулоза, 17% са развили аспергилом.

Възрастовото разпределение при клинична патология на аспергилоза е в съответствие с това на различните коморбидни състояния, с които е свързана.

Етиология

Видовете аспергили са широко разпространени в околната среда, растат на растения, разлагащи се на органични вещества и в почвата, въздух/биоаерозоли, в/върху животински системи и в сладководни и морски местообитания. Аспергили се срещат и в закрити помещения, в питейна вода и прах. Разнообразните видове, съставляващи рода Aspergillus, са в състояние да използват голямо разнообразие от органични субстрати и да се адаптират добре към широк спектър от условия на околната среда. Те произвеждат асексуални конидии, които лесно се пренасят във въздух и са силно устойчиви на стрес и могат да създадат устойчиви в околната среда сексуални аскоспори. Въпреки че има няколкостотин вида в рода Aspergillus, има само няколко вида, които оказват значително влияние върху здравето на хората или животните. Инфекциите обикновено се причиняват от Aspergillus flavus, Aspergillus fumigatus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger и Aspergillus terreus. Въпреки това, действителният принос на различни видове Aspergillus за причиняване на аспергилоза варира в различните страни и зависи от изследваната популация на пациентите. Освен това някои инфекции, приписвани на основните аспергили могат да бъдат действително причинени от криптични видове. Конидиите от патогенни щамове на аспергилус, които се вдишват от хора или животни, обикновено се елиминират от вродените имунологични неутрофили и макрофаги при имунокомпетентни индивиди. Въпреки това, в зависимост от вирулентността на гъбичния щам, имунологичния статус или белодробната структура и функция на гостоприемника, Aspergillus може да доведе до различни алергични реакции и инфекциозни заболявания при имунокомпрометирани индивиди. Това може да прогресира до инвазивна и смъртоносна инфекция на дихателната система (и/или други тъкани), често последвана от разпространение в други органи, състояние, известно като инвазивна аспергилоза. Локално инвазивна версия на заболяването, хронична некротизираща белодробна аспергилоза, се наблюдава главно при хора с лек имунодефицит или с хронично белодробно заболяване. Неинвазивните форми на индуцирана от Aspergillus белодробна болест включват аспергилома и алергична бронхопулмонална аспергилоза.

Различни фактори, включително аспекти на съвременния живот, които допринасят за увеличаване на броя на имунокомпрометираните хора, включват:

• увеличаване на дълголетието на населението
• замърсяване на околната среда
• алкохолизъм
• ХИВ и други заболявания
• нездравословни нива на лична хигиена
• заседнал начин на живот
• затлъстяване
• модерни медицински интервенции, водещи до високи темпове на използване на протезни устройства в инвазивната хирургия химиотерапия и лъчетерапия при ракова терапия
• трансплантация на твърди органи и костен мозък, изискващи клиничната употреба на имуносупресивни лекарства

Успехът на членовете на рода Aspergillus като доминиращи организми в различни местообитания се дължи на комбинация от взаимодействащи фактори, което води до глобално повсеместно разпространение, което особено допринася за въздействието на A. fumigatus като успешен опортюнистичен патоген. Морфологичните характеристики, забележителната биологична устойчивост на стрес, способността да прониква в защитните сили на гостоприемника и да колонизира/уврежда гостоприемника, изключителната способност за генериране на налична в клетката енергия и други аспекти на нейната екофизиология заедно допринасят за нейната ефективност като патоген.

Патогенеза

Обикновено навлизането в човешкия организъм е чрез вдишване или контакт с аспергили. Малкият размер на конидиите на A. fumigatus (2–3 микрометра) позволява дълбоко проникване в белодробните алвеоли. Други видове Aspergillus, като A. flavus, произвеждат по-големи конидии, които могат да бъдат премахнати по-лесно чрез мукоцилиарния клирънс в горните дихателни пътища. Конидиите и другите спори са неизменно изсушени, а бързото възстановяване от фазата на десикация/късо изоставане преди покълването е наложително за патогенните щамове да избегнат имунните реакции и успешната инфекция и инвазия на тъканта гостоприемник. Ефективният имунен отговор на гостоприемника може да отнеме до 24 часа. В резултат на това щамовете на Aspergillus, способни да проникнат в тъканта гостоприемник за по-кратко време, са по-склонни да бъдат ефективни по отношение на колонизация и последващо заразяване на гостоприемника. В допълнение, конидиите от A. fumigatus и други видове съдържат меланин, който може да предпазва от ензимния лизис, а също така може да инактивира С3 компонента на системата на комплемента (който обикновено играе ключова роля в изчистването на микроорганизмите).

Епителните клетки на белия дроб образуват монослой, който често може да бъде началната точка на контакт между гъбички и гостоприемник. След прилепване към епителните клетки, конидиите бързо се ендоцитозират от пневмоцити тип II. След влизане в епителната клетка, конидиумът може да покълне, ключов аспект тук е прилепването и последващото навлизане на гъбични спори към белодробния епител. Спорите на аспергилус образуват дифундиращ продукт, който е в състояние да инхибира активността на алвеоларните макрофаги и по този начин улеснява този процес. Освен това протеазите се получават от покълналите спори, които могат да повредят епителните клетки, и накрая, спорите нахлуват в съдовия ендотел, преминавайки от аблуминалната към луминалната страна на белодробните ендотелни клетки. Това е последвано от появата на хифи, които могат да проникнат в неясната повърхност на ендотелните клетки, като в същото време причиняват увреждане на клетките. При тежко имунокомпрометирани индивиди след ангиоинвазия хифални фрагменти могат да разпространяват хематогенно, което води до инвазия на дълбоки органи. Ясно е обаче, че пролиферацията в кръвоносните съдове допринася за потенциала на инвазивна аспергилоза, тъй като води до некроза на тъканите в огнищата на инфекцията, намалявайки проникването на левкоцити, както и ефективността на противогъбичните лекарства.

Инхалационното излагане на въздушни конидии е непрекъснато поради повсеместното им разпространение в околната среда. При здрави индивиди обаче вродената имунна система е ефикасна бариера срещу инфекцията с A. fumigatus. Голяма част от инхалираните конидии се изчистват от мукоцилиарното действие на дихателния епител. Поради малкия размер на конидиите много от тях се отлагат в алвеоли, където взаимодействат с епителни и вродени ефекторни клетки. Алвеоларните макрофаги фагоцитират и унищожават конидиите в рамките на техните фагозоми. Епителните клетки, по-специално тип II пневмоцити, също интернализират конидии, които се насочват към лизозома, където погълнатите конидии са унищожени. Имунните клетки от първа линия служат и за набиране на неутрофили и други възпалителни клетки чрез освобождаване на цитокини и хемокини, индуцирани чрез лигиране на специфични гъбични мотиви към рецепторите за разпознаване на патогени. Неутрофилите са от съществено значение за резистентността към аспергилоза, както е показано при неутропенични индивиди и са способни да секвестират както конидии, така и хифи чрез различни, нефагоцитни механизми. Хифите са твърде големи за клетъчно медиирана интернализация и по този начин причинената от неутрофили увреждане с NADPH-оксидаза представлява доминиращата защита на гостоприемника срещу хифи. В допълнение към тези клетъчно-медиирани механизми на елиминиране, антимикробните пептиди, секретирани от епитела на дихателните пътища, допринасят за защитата на гостоприемника.

Клинична картина

Клиничните прояви на аспергилоза варират и могат да бъдат разделени на три основни категории според местоположението и степента на колонизация и инвазия. Това са алергични реакции, хронична белодробна аспергилоза и инвазивна аспергилоза. Видовете аспергилус също могат да колонизират гостоприемника, без да причинят системна инфекция - на места като очите, ушите и кожата, въпреки че съобщенията за неинвазивен аспергилус в такива места на тялото са значително по-редки от тези за аспергилоза. Алергична бронхопулмонална аспергилоза се счита за екстремна форма на астма, предизвикана от A. fumigatus. В този случай гъбата расте сапрофитно в лумена на бронхите, което води до възпаление на бронхите. Конидиите предизвикват IgE- медииран алергичен възпалителен отговор, което води до бронхиална обструкция. Симптомите са повтаряща се температура, кашлица, хрипове, белодробни инфилтрати и фиброза.

Хроничната белодробна аспергилоза е прогресиращо заболяване на кухината на белите дробове, което може да бъде придружено от развитие на гъсти топки от мицел. Тези топчета са неинвазивна, сапрофитна форма на Aspergillus, които колонизират съществуващи белодробни кухини, които са се образували по време на туберкулоза или друго белодробно заболяване. Хората с аспергилом могат да бъдат асимптоматични, въпреки че мнозина страдат от упорита и продуктивна кашлица, хемоптиза и загуба на тегло. По отношение на втората категория има различни форми на хронична белодробна аспергилоза, в зависимост от развитието на инфекция и имунния статус на гостоприемника. Най-често са хронична некротизираща белодробна аспергилоза и хронична кавитарна белодробна аспергилоза. Въпреки че първата причинява прогресивното разрушаване на белодробната тъкан, хроничната белодробна аспергилоза може да причини множество кухини, със или без аспергилом, придружен от белодробни и системни симптоми.

И накрая, трета категория при клинична патология на аспергилоза е инвазивната аспергилоза, представляваща най-опасната за живота опортюнистична гъбична инфекция при пациенти с намален имунитет. Инвазивната белодробна аспергилоза е най-честата форма на инвазивна аспергилоза, предполагаща гъбична инвазия в белодробната тъкан. Инвазивната аспергилоза обикновено се проявява като треска, кашлица, задух, плевритна болка в гърдите и понякога хемоптиза при пациенти с продължителна неутропения или имуносупресия.

При пациенти с левкемия и лимфом може да възникне аспергилоза след индуцирана от химиотерапия потискане на костния мозък с резултат на продължителна неутропения, проявяваща се с постоянна температура и белодробни инфилтрати, въпреки широкоспектърната антибиотична терапия.

Патологични характеристики

Хистопатологията и оцветяването със сребро при инвазивна аспергилоза демонстрират характерните септални хифи, разклоняващи се под остри ъгли и остра възпалителен инфилтрат и тъканна некроза със случайни грануломи и инвазия на кръвоносните съдове. Дихателните пътища на пациенти с алергична бронхопулмонална аспергилоза съдържат слуз, пълна с дегенериращи еозинофили и типични гъбични хифи. Тя може да се появи на фона на хронична еозинофилна пневмония и бронхиолит, грануломатозен бронхит, бронхоцентрична грануломатоза.

При генерализирана аспергилоза микроскопски аспергилите показват склонност да инвазират съдовите стени. Те предизвикват некротичен тромбоваскулит. В тромбите се съдържат септирани и разклонени под остър ъгъл хифи на аспергилите (фигура 1). Те се разнасят с кръвния ток и водят до образуване на множествени абсцеси в белите дробове, бъбреците, мозъка и други органи.