Атеросклероза

Атеросклерозата е заболяване, при което вътрешността на артериите от еластичен тип (коронарни артерии, артерии на главния мозък, аорта и други) изразяващо се с множествени огнища на задебеляване в интимата, наречени атеросклеротични плаки. Първоначално по принцип няма симптоми. При тежки случаи може да доведе до коронарна артериална болест, инсулт, периферна артериална болест или бъбречни проблеми в зависимост от артериите, които са засегнати. Симптомите, ако възникнат, обикновено не започват до средна възраст.

Формирането на атеросклеротични плаки е един дълъг и продължителен процес, започващ още от детска възраст с началото на приема на животински мазнини, прогресиращ продължително в субклинична фаза и манифестиращ се клинично в средна и напреднала възраст. Атеросклерозата е вторичен процес на метаболитни, генетични заболявания свързани с хиперхолестеролемия и по- специално с липопротеините с ниска плътност - LDL. Клиниката на атеросклерозата се определя главно от стенозата на артериалния лумен.

Главни рискови фактори за възникване на атеросклероза са:

• хиперлипидемия под формата на хиперхолестеролемия, хипертриглицеридемия, хиперлипопротеинемия
• артериална хипертония
• фамилна анамнеза
• тютюнопушене
• захарен диабет
• нездравословна диета

Атеросклеротичният процес не е напълно разбран. Атеросклерозата се инициира от възпалителни процеси в ендотелните клетки на съдовата стена, свързани със задържаните частици на липопротеините с ниска плътност (LDL). Това задържане може да бъде причина, ефект или и двете, на основния възпалителен процес. Понастоящем се приема концепцията за пусковата роля в атерогенезата на активирания или увреден ендотел на артериалната стена. Процесът на атеросклероза преминава през няколко етапа:

• увреждане на ендотела
• адхезия на кръвни клетки към стената на съда
• диапедеза на моноцити и активирани макрофаги
• интимална акумулация от моноцит/макрофагиални пенести клетки
• активиране на растежни фактори от гладкомускулната стена

Атерогенезата е процес на развитие на атероматозни плаки. Характеризира се с ремоделиране на артериите, водещи до субендотелно натрупване на мастни вещества, наречени плаки. Натрупването на атероматозна плака е бавен процес, развит в продължение на няколко години чрез сложна поредица от клетъчни събития, настъпващи в артериалната стена и в отговор на различни местни васкуларни циркулиращи фактори. Една скорошна хипотеза предполага, че по неизвестни причини левкоцити, като моноцити или базофили, започват да атакуват ендотела на артериалния лумен в сърдечния мускул.

Последващото възпаление води до образуване на атероматозни плаки в интимата на артериалната tunica intima, област на стената на съда, разположена между ендотела и tunica. По-голямата част от тези лезии са изградени от излишни мастни киселини, колаген и еластин. Отначало, с нарастването на плаките, само задебеляването на стените става без стесняване. Стенозата е късно събитие, което никога не може да се случи и често е резултат от повтарящи се разкъсвания на плаки и реакции на зарастване, а не само атеросклеротичния процес сам по себе си.

Първостепенна роля в атерогенезата има ендотелната дисфункция. Ендотелната дисфункция представлява съвкупен процес от увеличен ендотелен пермеабилитет, намалена тромборезистентност, повишена склонност за адхезия на кръвните формени елементи. Хиперхолестеролемията от своя страна е етап от така наречената биохимична фаза във формирането на атеросклеротичната плака. Тя предхожда ендотелната дисфункция, но присъства и в късните етапи на атерогенезата.

При повишено ниво на липопротеини с ниска плътност има увеличение на холестероловите молекули в мембраните на ендотелните клетки на артериалната стена, повишено е отношението холестерол/фосфолипиди и настъпват структурни промени в ендотелните клетки - клетките стават по- ригидни и вискозни, увеличават се междуклетъчните пространства, повишена е пропускливостта за плазмени съставки включително и холестеролови молекули. Процесът формира порочен кръг, с който се задълбочава ендотелната дисфункция и започва отлагане на липиди субендотелно.

Увреждането на ендотела води до повишена склонност към адхезия на кръвни елементи към ендотелната стена. Моноцити се отлагат субендотелно, където се трансформират в макрофаги. Временно се активират хемотаксични фактори от артериалната стена водещи до директна миграция на моноцити субендотелно. Самите липопротеини с ниска плътност има свойството да привлича макрофаги и да забавя техния ход, като така благоприятства задържането на макрофаги в участъци с лезия на артериалната стена. При така създадените условия на дисбаланс макрофагите се снабдяват с по-голям брой рецептори необходими за разпознаване и усвояване на окислени липопротеините с ниска плътност. Макрофагите се превръщат се в пенести клетки, започват да продуцират растежни фактори.

Гладкомускулни клетки от средния слой на артериалната стена мигрират към вътрешността и се разполагат субендотелно под действие на тромбоцитен растежен фактор и трансформиращ растежен фактор синтезирани от активираните ендотелни клетки и макрофаги. Миграцията на гладкомускулни клетки става най-вече на мастни петна на места, подложени на хемодинамичен стрес като разклонения на артерии. Започва продукция на еластин и колаген и формиране на атеросклеротична плака. Гладкомускулните клетки се трансформират в секреторни клетки. Синтезираният от тях съединителнотъканен матрикс отделя некротичното липидно ядро от циркулацията. В процеса на нарастване на плаката се синтезират собствени съдове, но тези съдове имат склонност към руптуриране и хеморагии в плаката.

Микрохеморагиите водят до отлагане на хемосидерин и фибрин в плаката. Под действие на остеопонтин и остеокалцин започва отлагане на калций. Калцификацията се формира между съдовите гладкомускулни клетки на заобикалящия мускулен слой, по- специално в мускулните клетки, съседни на атеромите и на повърхността на атеромните плаки и тъканите. С времето, тъй като клетките умират, това води до извънклетъчни калциеви отлагания между мускулната стена и външната част на атероматозните плаки. С атероматозната плака, която пречи на регулирането на калциевото отлагане, тя се акумулира и кристализира.

Въпреки че артериите обикновено не се изследват микроскопски, могат да се разграничат два вида атероматозни плаки:

• фибро-липидна (фибро-мастна) плака - характеризира се с натрупване на клетки, натоварени с липиди, под интимата на артериите, обикновено без стесняване на лумена поради компенсаторното разширяване на граничния мускулен слой на артериалната стена. Под ендотела има "фиброзна капачка", покриваща атероматозната "сърцевина" на плаката. Ядрото се състои от клетки, натоварени с липиди (макрофаги и гладкомускулни клетки) с повишено съдържание на холестерол в тъканите и холестеролов естер, фибрин, протеогликани, колаген, еластин и клетъчни остатъци. При напредналите плаки централната сърцевина на плаката обикновено съдържа извънклетъчни депозити на холестерол (освободени от мъртви клетки), които образуват области на холестеролови кристали с празни иглени откъсвания. В периферията на плаката има по-млади "пенести" клетки и капиляри. Тези плаки обикновено предизвикват най-голямо увреждане, когато се разрушат. Кристалите на холестерола също могат да играят роля.
• фиброзна плака - локализира се под интимата, в стената на артерията, което води до удебеляване и разширение на стената и понякога локално стесняване на лумена с известна атрофия на мускулния слой. Фиброзната плака съдържа колагенови влакна (еозинофилни), утайки от калциев (хематоксилинофилен) и рядко липидни клетки. Макроскопски представлява жълто белезникави илиседефено бели огнища с размери 1-3 сантиметра. Микроскопски се различават три зони: повърхностна зона от плътна фиброзна капсула тапицирана с ендотел и наличие на макрофаги, междинна зона от струпване на моноцити/макрофаги, натоварени с липиди и различно количество гладкомускулни клетки и централна зона с пенести клетки и некроза. В центъра на разпад се оформя огнище наречено атерома.

Прогресията на атеросклеротичните плаки е в продължение на десетки години. Не всички мастни петна прогресират до атеросклеротична плака, но при започнала продукция на еластин, колаген и миграция на гладкомускулни клетки плаките се увеличават.

Нестабилни плаки са плаки с голямо липидно некротично ядро, изобилие от моноцити и лимфоцити и малко съединителна тъкан. Те не предизвикват стенози, но имат склонност към руптуриране. Руптурата се дължи на секретираните от пенестите клетки протеинази, които разграждат съединително тъканния матрикс. Така се създават условия за поява на цепнатини - фисури и руптура на тънката фиброзна шапка. Контактът с тромбогенното съдържимо на плаката с циркулиращата кръв води до бързо образуване на тромб и частична или пълна оклузия на съда.

В сърцевината на атеросклеротичната плака са разположени големи количества холестеролови естери под формата на кристали изхождащи както от лумена на съда, така и от дегенерацията на пенестите клетки. Крайният етап във формирането на атеросклеротичната плака е капиляриизрането й, като по този начин процесът на очистване на съда става невъзвратим.

Растежът на плаката става по посока от лумена към адвентицията, така нараства диаметъра на съда, но се запазва диаметъра на лумена и не се намалява кръвотока. Стеснение на съда става при обхващане на над 40% от съда.

Въпреки че процесът на атеросклероза има тенденция да бъде бавно прогресивен в продължение на десетилетия, той обикновено остава безсимптомен, докато атероматозната плака улцерира, което води до незабавно съсирване на кръвта в мястото на атероматозната язва. Това води до каскада от събития, която води до уголемяване на съсирека, което може бързо да възпрепятства кръвообращението. Пълното блокиране води до исхемия на миокардния (сърдечния) мускул и увреждане. Този процес е известен като инфаркт на миокарда.

Повтарящите се разкъсвания на плаките, които не водят до пълно затваряне на лумена на съда, комбинирани с кръвосъсирването над разкъсването и лечебния отговор за стабилизиране на съсирека е процесът, при който се получават повечето стенози с течение на времето. Стенотичните области са склонни да стават по-стабилни въпреки увеличените скорости на потока на кръв при тези стеснения.

Патоанатомично атеросклеротичните съдови изменения представляват огнищни лезии локализирани в интимата на еластичните и големите и средноголеми мускулни артерии. Различават се основно три типа лезии:

• липидни петна
• желатинозна лезия
• усложнени атеросклеротични лезии

Липидните петна са ранен етап в атерогенезата. Макроскопски представляват жълтеникави петна и ивици в артериалната интима с дължина до 1,5 сантиметър, проминиращи над околната повърхност, но не обтуриращи (запушващи) лумена. Микроскопски са съставени главно от комплекси моноцити/макрофаги фагоцитирали голямо количество холестерол. С персистирането на пенести клетки се прибавят и гладкомускулни влакна, които могат също да съдържат липиди - миогенни пенести клетки.

Желатинозната лезия е друг вид ранна атеросклеротична лезия. Микроскопски е налице натрупване на голямо количество екстрацелуларен матрикс, богат на глюкозаминогликани и макрофаги. Гладкомускулните клетки не са в голямо количество.

Усложнена атеросклеротична лезия настъпва вследствие на отлагане на калциеви соли, образуване на фисури по плаката, тромбоза върху разязвени плаки, кръвоизливи в плаката. Така се създават условия за нестабилност на плаката.