Тромботична микроангиопатия МКБ M31.1

› Въведение

› Какво представлява

› Причини

› Видове

› Рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза

› Диференциална диагноза

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура представлява животозастрашаваща форма на тромботична микроангиопатия, характеризираща се с тежка периферна тромбоцитопения, микроангиопатична хемолитична анемия и органна недостатъчност с различна тежест. Причината е недостатъчна активност на ADAMTS13 протеазата, която обикновено се дължи на придобито автоантитело, но рядко на наследствена генна мутация. Нелекуваната тромботична тромбоцитопенична пурпура обикновено е фатална. Навременното лечение с плазмафереза, заедно с кортикостероиди и ритуксимаб, води до над 85% преживяемост.

Какво представлява?

Към тромботична микроангиопатия спада тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП). Наричано още синдром на Мошковиц, това е рядко, но животозастрашаващо хематологично заболяване, характеризиращо се с образуване на множество микроскопични съсиреци в малките кръвоносни съдове (тромбози), което води до нисък брой тромбоцити, хемолитична анемия и увреждания на органи, като бъбреци, сърце и мозък.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура се причинява от дефицит на плазмения протеин ADAMTS13 (активност < 10%), който е вследствие най-често от автоантитела срещу ADAMTS13, а рядко се унаследява чрез мутации в гена ADAMTS13. ADAMTS13 е ензим (металопротеаза), който разгражда големи молекули на фактор на Вилебранд (vWF) в кръвта, регулирайки кръвосъсирването. Има две форми на заболяването - вродена и придобита, имунномедиирана.

Първият остър епизод на ТТП се проявява най-вече в зряла възраст (при около 90% от случаите), но съществуват и някои форми с начало в детска и юношеска възраст (около 10% от случаите). Заболяването е два пъти по-често срещано при жените.

През 1924 г. тромботичната тромбоцитопенична пурпура е описана за първи път клинично от Ели Мошковиц (Eli Moschcowitz) при 16-годишно момиче като фатална тромботична микроангиопатия, характеризираща се със слабост, треска, преходни фокални неврологични симптоми, тежка тромбоцитопения и микроангиопатична хемолитична анемия, свързани с наличието на системна висцерална микротромбоза на терминалните артериоли и капиляри. До 80-те до 90-те години на миналия век етиологията на ТТП остава неизвестна и изходът ? е фатален в около 90% от случаите. През 1982 г. за първи път е заподозряна ролята на фактора на фон Вилебранд.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура се диагностицира чрез снемане на подробна медицинска анамнеза, извършване на физикален преглед за промени, свързани с ТТП, и чрез кръвни изследвания.
Бързото разпознаване на ТТП е от решаващо значение за започване на подходящо лечение. Терапията от първа линия се основава на ежедневна плазмафереза с или без стероиди.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура остава животозастрашаващо заболяване със смъртност от 10% до 20%, въпреки подходящото терапевтично лечение.

Причини

Ензим, наречен ADAMTS13, участва в процеса на съсирване на кръвта. Когато ензимът е твърде нисък, кръвта се съсирва твърде много.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура се причинява от вродена или придобита дефицитна активност на плазмения ензим ADAMTS13. Активността на ADAMTS13 обикновено трябва да бъде < 10% от нормалната, за да се прояви ТТП.

Тежък функционален дефицит на ADAMTS13 причинява натрупване в кръвта на хиперадхезивни ултраголеми мултимери на фактора фон Виленбранд, водещи до образуване на богати на тромбоцити микротромби в малки артериоли. Повечето случаи са придобити и включват развитие на автоантитела срещу ADAMTS13. Тези анти-ADAMTS13 IgG обикновено инхибират протеолитичната активност на ADAMTS13 спрямо фактора фон Вилебранд.

Рядък механизъм за тежък дефицит на ADAMTS13 е генетичен чрез рецесивно унаследени биалелни мутации на гена ADAMTS13 , което причинява вродена тромботична тромбоцитопенична пурпура.

Видове

Съществуват две форми на заболяването:

• Наследствена тромботична тромбоцитопенична пурпура: Въпреки че точната причина за ТТП невинаги е известна, в някои случаи се установява, че е свързана с дефицит на ензим, наречен ADAMTS13. Без достатъчно от този ензим може да възникне прекомерно съсирване на кръвта. Този дефицит може да бъде унаследен, ако детето получи копие на дефектния ген от всеки от родителите си.
• Придобита тромботична тромбоцитопенична пурпура: При придобита ТТП ензимът ADAMTS13 не може да функционира правилно, защото имунната система е произвела антитела срещу ензима. Това блокира функцията на ензима.

Рискови фактори

В много от случаите на придобит дефицит на ензима причината за автоантителата е неизвестна. Рисковите фактори включват:

• женски пол
• бременност (ТТП често е неразличима от тежка прееклампсия или еклампсия)
• прием на някои лекарства, като клопидигрел, циклоспорин А, дезмопресин, химиотерапевтици, хормонозаместителна терапия
• автоимунни заболявания (като системен лупус еритематозус)
• инфекции (вирусни и бактериални)
• злокачествено заболяване
• трансплантация на стволови клетки

Симптоми

Наследствените случаи често се проявяват в ранна детска възраст. Придобитите случаи обикновено се срещат сред възрастни.

Първоначалните симптоми могат да бъдат леки и да се развиват постепенно или са остри и тежки. Без лечение заболяването прогресира и често е фатално.

Симптомите на ТТП се появяват, защото съсиреците, които се развиват в кръвоносните съдове на органите, нарушават правилното им функциониране. Тъй като тромбоцитите се използват в образуваните съсиреци, други области на тялото могат да получат кървене.

Червените кръвни клетки също се увреждат в процеса и ниският брой на тромбоцитите в комбинация с кръвни съсиреци и увредени червени кръвни клетки може да причини различни симптоми.

Симптомите на тромботичната тромбоцитопенична пурпура могат да включват:

• Нервна система: Главоболие, промени в зрението, объркване, промени в говора, гърчове, хемиплегия, парастезии.
• Отделителна система: Бъбречна недостатъчност, подуване на долните крайници, кръв в урината
• Кожа: Пурпура (лилави петна по кожата от кървене), синини, кървене в устата, бледа кожа
• Други: Анормални лабораторни показатели (анемия, електролитен дисбаланс), гадене, повръщане, обилно менструално кървене, слабост, умора, коремна болка, треска

Анемията обикновено причинява умора и слабост. Тромбоцитопенията често причинява пурпура или кървене. Треска се наблюдава при приблизително 50% от пациентите. Пациентите могат да забележат потъмняване на урината поради хемоглобинурия. Проявите на исхемия се развиват с различна тежест в множество органи. Тези прояви включват слабост, объркване, гърчове и/или кома, коремна болка, гадене, повръщане, аритмии, причинени от увреждане на миокарда.

Усложнения

След иначе успешно лечение на ТТП могат да възникнат персистиращи неврологични аномалии.

Възможните усложнения на тромботичната тромбоцитопенична пурпура включват исхемични събития като инсулт, преходни исхемични атаки, миокарден инфаркт и сърдечна аритмия, кървене и азотемия.

Тромботична тромбоцитопенична пурпура по време на бременност може да предизвика загуба на плода.

След иначе успешно лечение на ТТП могат да възникнат персистиращи неврологични аномалии. Персистиращо бъбречно увреждане до степен, изискваща диализа, е рядко, въпреки че лекото бъбречно увреждане може да продължи седмици до месеци.

Диагноза

Диагнозата се поставя въз основа на задълбочена анамнеза, физикален преглед и изследвания:

• Пълна кръвна картина, периферна кръвна натривка, брой на ретикулоцитите, директен антиглобулинов (Coombs) тест, лактатдехидрогеназа (LDH), протромбиново време (PT), парциално тромбопластиново време (PTT), фибриноген, хаптоглобин и серумен билирубин (директен и индиректен), креатинин
• Анализ на урината и изследвания на бъбречната функция
• Нива на ADAMTS13 активност и на автоантитела

Ранното разпознаване е важно, за да се започне лечение възможно най-бързо. При предполагаеми случаи може да се наложи започване на терапия преди завършване на потвърждаващия резултат от изследване на активността на ADAMTS13, ако други прояви на ТТП (клинични симптоми, тромбоцитопения, повишен LDH, изследване на периферна кръвна натривка) съответстват на тази диагноза.

Диагнозата тромботична тромбоцитопенична пурпура се предполага от:

• Тромбоцитопения и анемия
• Фрагментирани червени кръвни клетки в кръвната натривка, показателни за микроангиопатична хемолиза (шистоцити)
• Доказателства за хемолиза (понижаващо се ниво на хемоглобина, полихромазия, повишен брой ретикулоцити, повишен серумен LDH и билирубин, намален хаптоглобин)
• Отрицателен директен антиглобулинов тест
• Нормален коагулационен профил

Изследването на активността на ензима ADAMTS13 се извършва при всички пациенти със съмнение за ТТП. Въпреки че първоначалното лечение не трябва да се отлага, за да се изчакат резултатите от това изследване, те са важни за насочване на последващото лечение. Нивата на ADAMTS13 < 10% с наличие на антитела срещу ADAMTS13 са характерни за повечето възрастни с ТТП и тези пациенти реагират на плазмафереза и имуносупресия (кортикостероиди и ритуксимаб).

Пациенти с нива на ADAMTS13 ≥ 10% и без антитела срещу ADAMTS13 е малко вероятно да реагират на плазмафереза и имуносупресия и трябва да бъдат оценени за други причини за анемия и тромбоцитопения, включително дисеминирана интраваскуларна коагулация, сепсис, окултен рак с хиперкоагулация и мигриращ тромбофлебит (синдром на Трусо), прееклампсия, системна склероза, системен лупус еритематозус. Друга възможност е лекарствено индуцирана тромботична микроангиопатия (предизвикана от лекарства като хинин, циклоспорин, такролимус и химиотерапевтици).

Рядко пациенти могат да имат ниски нива на ADAMTS13, но да нямат автоантитела - такива пациенти трябва да се подложат на генетично изследване за ADAMTS13, за да се потвърди вроден синдром, тъй като ще се нуждаят само от плазмена инфузия без необходимост от имуносупресия. Генетичното изследване е показано и при пациенти с начало на заболяването по време на детството или бременността, повтарящи се епизоди, положителна фамилна анамнеза или друго клинично съмнение.

Диференциална диагноза

За да постави точна диагноза, трябва да се разграничат тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) и хемолитично-уремичен синдром (ХУС). Клиничното диференциране на ХУС и ТТП може да бъде проблематично. Диференциацията често се основава на наличието на засягане на централната нервна система при ТТП и по-тежката бъбречна дисфункция при ХУС. При ХУС по-често се наблюдава предходна анамнеза за диарийно заболяване.

В допълнение към ХУС, диференциалната диагноза включва също имунна тромбоцитопения и дисеминирана интраваскуларна коагулация.

Лечение

Лечението на тромботичната тромбоцитопенична пурпура може да включва:

• Плазмафереза
• Кортикостероиди и ритуксимаб
• Каплацизумаб (рядко)

Нелекуваната тромботична тромбоцитопенична пурпура почти винаги е фатална. С плазмафереза обаче повече от 90% от случаите се възстановяват напълно.

По време на плазмения обмен кръвта от човек с ТТП се отстранява и филтрира през специална машина. В тази машина плазмата се извлича, като се отстраняват антителата, отговорни за причиняването на заболяването. Другите кръвни продукти, като червени кръвни клетки и тромбоцити, се връщат на пациента. След това се прелива здрава плазма от донор. Плазмената трансфузия възстановява нивото на ADAMTS13, за да коригира дефицита, причинил ТТП.

Плазмаферезата се започва спешно и продължава ежедневно в продължение на няколко дни или много седмици, докато има данни, че активността на заболяването е отшумяла, както е показано от нормален брой тромбоцити и ниво на LDH. На възрастни с тромботична тромбоцитопенична пурпура също често се прилагат кортикостероиди и ритуксимаб. Тези лекарства действат чрез потискане на имунната система и спиране на процеса, причиняващ заболяването.

Каплацизумаб, нанотяло, насочено към фактора на фон Вилебранд (vWF), е одобрено за лечение на придобита тромботична тромбоцитопенична пурпура в комбинация с плазмафереза и имуносупресивна терапия. Доказано е, че намалява времето до отговор на броя на тромбоцитите, а също така намалява смъртността, рецидивите или сериозните тромбоемболични събития, свързани с придобита ТТП.

Рекомбинантен ADAMTS13 (Adzynma) беше одобрен от FDA през 2023 г. за профилактична или ензимно-заместителна терапия при нужда при възрастни и деца с вродена тромботична тромбоцитопенична пурпура.

Единственото хирургично лечение за ТТП е спленектомия - или хирургично отстраняване на далака. Това може да бъде ефективно лечение, тъй като далакът е отговорен за производството на антитела, които причиняват неправилното функциониране на ензима ADAMTS13. Премахването на далака може да предотврати производството на тези антитела.

Повечето пациенти преживяват само един епизод на ТТП. Рецидиви се наблюдават при около 30% от пациентите, които имат тежък дефицит на активността на ADAMTS13, причинен от автоантитела срещу ADAMTS13. При пациенти с рецидив, когато плазмаферезата е спряна, или при пациенти с рецидиви, може да бъде ефективна по-интензивна имуносупресия с ритуксимаб.

Прогноза

С бърза диагноза и съвременни стандарти на лечение, прогнозата на заболяването обикновено е отлична с пълно възстановяване при повече от 95% от случаите.

Възможно е човек да се възстанови напълно от ТТП и да няма дълготрайни последици. Въпреки това, могат да възникнат някои усложнения. Тези усложнения се развиват, когато съсиреците в кръвоносните съдове причинят трайно увреждане на орган, като например бъбреците или мозъка.

В някои случаи пациентите страдат от неврокогнитивни разстройства, включително хронична умора, проблеми с паметта и концентрацията, както и депресия. Тези проблеми все още нямат ясно обяснение и значително влияят върху качеството на живот.

Възможно е също така пациент, който се е възстановил от ТТП, да преживее друг епизод в бъдеще. Търсенето на спешна оценка и лечение, ако има съмнение за рецидив, е важно, за да може лечението да се започне възможно най-бързо, за да се предотвратят дългосрочни последици от разстройството.

Още информация за заболяването може да прочетете тук:

» Синдром на Мошковиц

Изображения: freepik.com