Синдром на Мошковиц (Тромботична тромбоцитопенична пурпура)

› Въведение

› Какво представлява

› Епидемиология

› Причини

› Видове

› Рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза

› Диференциална диагноза

› Лечение на ТТП

› Прогноза

Въведение

Синдромът на Мошковиц, известен още като тромботична тромбоцитопенична пурпура, е рядко, сериозно заболяване на кръвта. Съществува придобита/автоимунна форма на заболяването, наричана имуномедиирана, и вродена форма на заболяването. Характеризира се с тежко намаляване на броя на тромбоцитите в кръвта (тромбоцитопения), анормално разрушаване на червените кръвни клетки (хемолитична анемия) и нарушения в нервната система, сърцето и други органи, които се появяват поради малки съсиреци, които се образуват в най-малките артерии. Точната причина за синдрома на Мошковиц е неизвестна. Без лечение, тромботичната тромбоцитопенична пурпура може да бъде животозастрашаваща.

Какво представлява?

Синдромът на Мошковиц, наричан още тромботична тромбоцитопенична пурпура, представлява рядко, животозастрашаващо заболяване на кръвта, което води до образуване на кръвни съсиреци в малките кръвоносни съдове. Съсиреците могат да ограничат или блокират притока на кръв към органите, като мозъка, бъбреците и сърцето, което да доведе до увреждането им и/или нарушаване на функцията им. Тромботична тромбоцитопенична пурпура (ТТП) може също да причини кървене и образуване на синини, тъй като кръвните съсиреци използват тромбоцитите.

• Тромботична: отнася се до образуване на кръвни съсиреци.
• тромбоцитопенична: означава нисък брой тромбоцити. Тромбоцитите са необходими, защото образуват кръвни съсиреци, които спират кървенето. Но при това състояние те се използват, за да образуват кръвни съсиреци, от които тялото няма нужда.
• пурпура: отнася до лилави синини, причинени от кървене под кожата

Заболяването се характеризира с треска, хемолитична анемия, тромбоцитопения и бъбречна и неврологична дисфункция. Централната нервна система и бъбреците са двете най-често засегнати органни системи от ТТП.

Симптомите могат да включват големи синини, треска, слабост, задух, объркване и главоболие. Могат да се появят повтарящи се епизоди.

В около половината от случаите се идентифицира тригер, докато в останалите причината остава неизвестна. Известните задействащи фактори включват бактериални инфекции, някои лекарства, бременност, автоимунни заболявания, като лупус. Основният механизъм обикновено включва антитела, инхибиращи ензима ADAMTS13. По-рядко тромботичната тромбоцитопенична пурпура се унаследява.

Началото обикновено е в зряла възраст и жените са по-често засегнати. Около 10% от случаите започват в детска възраст. Състоянието е описано за първи път от Ели Мошковиц през 1924 г.

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура е сериозно състояние, което се появява внезапно и продължава дни или седмици, но може и месеци. Без лечение синдромът на Мошковиц може да причини дългосрочни проблеми, като увреждане на мозъка или инсулт.

Навременната диагноза е много важна, тъй като тромботичната тромбоцитопенична пурпура е спешно медицинско състояние, което без лечение има смъртност от около 90%.

Диагнозата обикновено се основава на симптоми и кръвни изследвания. Това може да бъде подкрепено чрез измерване на активността на или антитела срещу ADAMTS13.

С плазмафереза рискът от смърт е намалял от повече от 90% до по-малко от 20%. Могат да се използват и имуносупресори, като глюкокортикоиди и ритуксимаб.

Състоянието може да се появи отново след лечение, но когато е активно, симптомите обикновено са ясни.

Епидемиология

Синдромът на Мошковиц е рядко заболяване, като точното разпространение не е ясно. Проучванията посочват честота между 1 и 13 случая на милион души в зависимост от географското местоположение.

Това състояние обикновено засяга хора на възраст между 20 и 50 години, но вродената форма може да се появи при деца. Състоянието е по-често срещано при жени с преобладаване 2:1 жени спрямо мъже.

Смъртността при тромботичната тромбоцитопенична пурпура без лечение е 90%, като спада до 10-15% с подходяща терпаия. Синдромът е много рядко срещан при деца.

Фактори, свързани с по-висок риск от ТТП, включват женски пол, афроамерикански произход и бременност.

Причини

Точната причина за синдрома на Мошковиц не е известна. Заболяването е свързано с дефицит на ензим, участващ в съсирването на кръвта - ADAMTS13. Този ензим предотвратява образуването на кръвни съсиреци от тромбоцитите, когато не са необходими.

Изображение: Pleiotrope, Public domain, via Wikimedia Commons

Дефицитът на този ензим позволява на големи комплекси от протеина на кръвосъсирването, известен като фактор на фон Вилебранд, да циркулират в кръвта, което води до съсирване на тромбоцитите и разрушаване на червените кръвни клетки.

Тъй като се използват много тромбоцити за образуване на ненужни съсиреци, не остават много, които да помогнат за съсирването, когато действително има нужда от това (например при порязване). Ако броят на тромбоцитите стане много нисък, може да получите по-лесно синини или кървене повече от обикновено.

Тригери (задействащи фактори)

Не е ясно какво предизвиква симптомите на тромботична тромбоцитопенична пурпура. Но някои хора изпитват обостряне на симптомите, свързани с:

• ХИВ
• Лупус
• Бременност
• Някои лекарства, като химиотерапевтици, циклоспорин А и хинин

Видове

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура може да бъде:

• Придобита (най-често срещана): Придобитата или имунномедиирана ТТП възниква, когато тялото погрешно произвежда антитела, които пречат на ензима ADAMTS13 да работи правилно. Може да се появи по-късно в живота, в края на детството или в зряла възраст, и засегнатите индивиди са изложени на риск от повтарящи се епизоди. Тази форма на синдрома на Мошковиц се счита за автоимунно заболяване и се причинява, когато пациентите развият антитяло срещу протеазата ADAMTS13, което води до ниски нива на протеазата. Имунномедиираната форма може да възникне поради инфекция с HIV или други автоимунни заболявания. Хората с тази форма на синдрома на Мошковиц могат да бъдат диагностицирани в бъдеще и с други автоимунни заболявания.
• Наследствена (рядка): Тази форма на състоянието възниква, когато и двамата биологични родители предадат на детето дефектен ген за производство на ензима ADAMTS13. Признаците и симптомите обикновено ще се появят в ранна детска възраст (под 2-годишна възраст), но могат да се развият и по-късно в живота. Не е необичайно момичетата, които са родени без протеазата ADAMTS13, да нямат симптоми до първата си бременност. Вроденият дефицит на протеазата ADAMTS13 излага индивидите на риск от остър епизод на ТТП, но обикновено е необходим фактор, за да се предизвика остър епизод. Това може да се случи при бременност, остри инфекции, прекомерна употреба на алкохол или други клинични събития, които могат да увеличат възпалението или стреса върху организма.

Рискови фактори

Следните фактори могат да повишат риска от тромботична тромбоцитопенична пурпура:

• Възраст: Придобитата ТТП се среща най-вече при възрастни, но може да засегне и деца. Вродената ТТП засяга основно деца.
• Други медицински състояния: Рак и лупус, както и инфекции като ХИВ, могат да причинят ТТП. Затлъстяването, COVID-19 и бременността също могат да повишат риска.
• Раса и етническа принадлежност: Придобитата ТТП се среща по-често при афроамериканци, отколкото при други расови групи.
• Пол: Придобитата ТТП се среща по-често при жени, отколкото при мъже.
• Някои медицински процедури: Хирургията и трансплантацията на кръв и костен мозък могат да повишат риска от ТТП.
• Някои лекарства: Химиотерапевтици, тиклопидин, клопидогрел, циклоспорин А и хормонална терапия могат да причинят ТТП. Хининът, вещество, което се съдържа в газираната напитка тоник, също може да повиши риска.

Симптоми

Синдромът на Мошковиц обикновено възниква бързо и внезапно и макар че може да се появи отново при някои хора, симптомите не изчезват и не се появяват отново. Те са с тенденция да бъдат постоянни и забележими. Няма да се подобри от само себе си и винаги се нуждае от лечение.

Симптомите на ТТП се причиняват от кръвни съсиреци в малките кръвоносни съдове в тялото, нисък брой тромбоцити и увредени червени кръвни клетки. Тези съсиреци могат да засегнат всеки орган, но мозъкът често е първото място, където се появяват симптомите.

Ако се образуват съсиреци в сърцето, те могат да причинят опасни сърдечни аритмии или дори смърт. ТТП също води до анемия и ниски нива на тромбоцитите (наречено тромбоцитопения). Някои хора може да имат кървене, но това е по-рядко срещано.

Честите симптоми на синдрома на Мошковиц включват:

• променено психическо състояние
• объркване
• умора и слабост
• главоболие
• коремна болка, гадене и повръщане
• бледа или пожълтяла кожа (жълтеница)
• задух (диспнея)
• ускорен сърдечен ритъм
• малки червени или лилави точки под кожата (петехии)
• кръв в урината (хематурия)
• необичайно обилно кървене (кръвоизлив)
• промени в зрението, като замъглено или двойно виждане (диплопия)
• нарушения в говора
• лека или частична парализа

Тромбоцитопенията и хемолитичната анемия са резултат от малките съсиреци в кръвоносните съдове на много органи, които потенциално блокират нормалния поток на кръв през съдовете.

Въпреки че тромбоцитите обикновено са много ниски при хора с ТТП, реалната опасност от заболяването произтича от широко разпространеното съсирване в цялото тяло, и по-рядко от кървене.

Усложнения

Тромботичната тромбоцитопенична пурпура може да бъде животозастрашаваща без лечение. Кръвните съсиреци могат да блокират кръвния поток към органите, което води до усложнения като:

• Мозъчно увреждане
• Инфаркт
• Бъбречна дисфункция
• Намален приток на кръв към храносмилателната система, което може да причини диария, болка в корема и други храносмилателни проблеми
• Проблеми по време на бременност и спонтанен аборт
• Припадъци
• Инсулт
• Кома

Остра бъбречна недостатъчност, изискваща бъбречна диализа, се среща само при около 10% от хората с ТТП. В рамките на няколко дни може да се появят подуване на краката, задух, главоболие и треска. Задържането на вода и сол в кръвта може да доведе до високо кръвно налягане, промени в мозъчния метаболизъм и застой в сърцето и белите дробове. Острата бъбречна недостатъчност може да доведе до натрупване на калий в кръвта (хиперкалиемия), което може да причини неравномерен сърдечен ритъм.

Състоянието може да се развие по време на бременност и да доведе до сериозни усложнения. Като цяло, ТТП често се появява внезапно с голяма тежест и може да се повтори при бъдещи бременности.

Диагноза

Бързата диагноза и незабавното лечение са много важни при синдрома на Мошковиц. Диагнозата се поставя въз основа на задълбочена клинична оценка, подробна анамнеза на пациента и идентифициране на характерни находки.

Клиничната диагноза се потвърждава от откриването на силно дефицитна (< 10%) ADAMTS13 активност и наличието на анти-ADAMTS13 антитяло при пациенти с имунномедиирана форма. Хората с вродена форма ще проявят подобно състояние с много ниска ADAMTS13 активност, но без данни за наличие на антитела. Диагнозата на вродената форма се потвърждава чрез генетично изследване за варианти в гена ADAMTS13.

Възможни изследвания:

• ADAMTS13 анализ: Липсата на активност в протеина ADAMTS13 причинява ТТП. За този тест се взема кръвна проба от вена. Кръвта се изпраща в специална лаборатория, за да се изследва активността на протеина. Ниските нива потвърждават диагнозата ТТП. Може да се направи геномно изследване за гена ADAMTS13, за да се диагностицира наследствена ТТП.
• Пълна кръвна картина (ПКК): ПКК показва броя на кръвните клетки. Хората с ТТП имат по-нисък брой червени кръвни клетки и тромбоцити.
• Кръвна натривка: Кръвна натривка се прави с цел изследване на броя и структурата на кръвните клетки от кръвна проба под микроскоп. При ТТП могат да се установят малки фрагменти от увредени червени кръвни клетки (шистоцити).
• Тест на Кумбс: Този тест се използва, за да се установи дали ТТП причинява хемолитична анемия. Тестът е отрицателен, ако ТТП е причина за хемолитична анемия. Тестът е положителен, ако антитела (протеини) разрушават червените кръвни клетки.
• Изследване на билирубин: Когато червените кръвни клетки умират, те освобождават протеин, наречен хемоглобин, в кръвния поток. Тялото разгражда хемоглобина в съединение, наречено билирубин. При ТТП нивото на билирубина може да е високо, защото тялото разгражда червените кръвни клетки по-бързо от нормалното.
• Изследване на бъбречната функция и на урината: Тези тестове проверяват функционирането на бъбреците. При ТТП може да има кръвни клетки или протеин в урината. Също така, нивото на креатинина в кръвта може да е високо.
• Тест за лактатдехидрогеназа: Този кръвен тест измерва протеин, наречен лактатдехидрогеназа (LDH). Хемолитичната анемия причинява разграждане на червените кръвни клетки и освобождаване на LDH в кръвта. LDH се освобождава и от тъкани, които са увредени от кръвни съсиреци поради ТТП.
• Тестове за установяване дали имунната система атакува ADAMTS13: При съмнение за придобита форма на TTP кръвно изследване ще установи дали имунната система произвежда антитела (вид протеин) срещу ADAMTS13.

Изображение: Erhabor Osaro (Associate Professor), CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons

Диференциална диагноза

Симптомите на следните разстройства могат да бъдат подобни на тези на тромботична тромбоцитопения пурпура:

• Хемолитично-уремичен синдром: рядко заболяване, което се среща при 5 до 15% от хората, особено деца, заразени с бактерията Escherichia coli. Този организъм освобождава токсини в червата, които се абсорбират в кръвния поток и могат да бъдат транспортирани по кръвен път до бъбреците. Това води до остро бъбречно увреждане. Възможно е да причини мозъчно увреждане с гърчове и дори кома, панкреатит и понякога захарен диабет и поразяване на други органи. Това състояние засяга основно малки деца на възраст между 1 и 10 години. Началото на синдрома се предшества от заболяване, характеризиращо се с повръщане, коремна болка, треска и обикновено кървава диария.
• Имунна тромбоцитопенична пурпура: заболяване на кръвта, характеризиращо се с тромбоцитопения, кръвоизливи в кожата и лигавиците и анемия. Среща се най-често при деца и млади хора, и по-често при жени, отколкото при мъже. Вирусна инфекция може да предшества състоянието, особено при деца.
• Пурпура на Henoch-Schönlein: рядко възпалително заболяване на малките кръвоносни съдове (капиляри) и обикновено е самоограничаващо се заболяване. Това е най-честата форма на съдово възпаление (васкулит) в детска възраст и води до възпалителни промени в малките кръвоносни съдове. Симптомите обикновено започват внезапно и могат да включват главоболие, треска, загуба на апетит, спазми, коремна болка, болезнена менструация, уртикария, кървава диария и болки в ставите. Червени или лилави петна обикновено се появяват по кожата (петехии). Възпалителни промени, свързани със състоянието, могат да се развият и в ставите, бъбреците, храносмилателната система и рядко в мозъка и гръбначния мозък (централната нервна система). Точната причина не е напълно изяснена, въпреки че изследванията показват, че е свързана с анормален отговор на имунната система или, рядко, с екстремна алергична реакция към определени вещества (например храни или лекарства).

Лечение на ТТП

Синдромът на Мошковиц може да причини животозастрашаващи усложнения, ако не се лекува незабавно.

В повечето случаи се използва плазмафереза или плазмен обмен за лечение на ТТП, за да се отстранят антителата, които инхибират ADAMTS13 протеазата, а също и за възстановяване на функционалния ADAMTS13 протеин. Други възможности включват медикаменти.

Плазмена терапия

Най-често срещаните лечения включват инфузии:

• Плазмафереза се използва за лечение на придобита ТТП. При тази процедура течната част на кръвта (плазмата) се замества с донорска плазма с помощта на машина, която събира клетките в кръвта. Тя премахва антитела (протеини) от кръвта, които увреждат протеина ADAMTS13. Плазменият обмен също замества протеина ADAMTS13.
• Лекарството каплацизумаб се използва заедно с плазмафереза за лечение на придобита ТТП. Каплацизумаб предотвратява агрегацията на тромбоцитите и образуването на съсиреци.
• Плазмената инфузия се използва за лечение на вродена ТТП. При това лечение донорската плазма се прилага интравенозно с цел за да се замести липсващият или дефектният протеин ADAMTS13.
• Протеин, наречен адзинма (adzynma), се прилага интравенозно за лечение на пациенти с вродена ТТП или за предотвратяване на симптомите. Адзинма е генетично модифицирана форма на протеина ADAMTS13. Той замества ниските нива на протеина ADAMTS13 на пациента.
• Кортикостероидите помагат за лечението на остра ТТП, за да се инхибира производството на анти-ADAMTS13 антитела, намалявайки симптомите и възпалението.

Плазмената терапия се провежда в болница. Плазмените лечения обикновено продължават, докато резултатите от кръвните изследвания и симптомите се подобрят. Това може да отнеме дни или седмици в зависимост от състоянието.

Лекарства

Някои лекарства могат да забавят или спрат образуването на анти-ADAMTS13 антитела. Те обикновено се използват заедно с плазмени лечения.

Лекарствата, които се използват за лечение на синдрома на Мошковиц, включват:

• Глюкокортикоиди: Това лечение потиска имунната система и може да бъде от полза при ТТП.
• Каплацизумаб: Това лекарство се използва за лечение на придобита ТТП. Действа, като предотвратява образуването на кръвни съсиреци. Прилага се инжекционно и обикновено се използва с лекарства, които потискат имунната система, и плазмени лечения, което води до по-бърза ремисия.
• Ритуксимаб: Този медикамент може да предотврати рецидив след лечение с кортикостероиди и плазмен обмен.
• Рекомбинантен ADAMTS13: Това лечение замества ензима ADAMTS13. Одобрено е от Американската агенция по храните и лекарствата (FDA) за лечение на наследствената форма на ТТП по време на спешни случаи. Понякога се използва за предотвратяване на прекомерно кървене. Продължават изследвания, за да се тества употребата му и за имунния тип.

Хирургия

В редки случаи лекарят може да препоръча хирургично отстраняване на далака (спленектомия). Слезката произвежда антителата, които блокират активността на протеина ADAMTS13. Премахването на далака спира производството на тези антитела. Тази операция може да е необходима при тежка ТТП, която не реагира на лечение или продължава да се повтаря.

Колко време отнема възстановяването от лечение на тромботична тромбоцитопенична пурпура?

Възстановяването зависи от няколко фактора, включително тежестта на състоянието и лечението.

Повечето хора, които се подлагат на плазмена терапия за ТТП, ще се нуждаят от няколко дни до няколко седмици. Пациентите, които са претърпели спленектомия, обикновено се нуждаят от около четири до шест седмици, за да се възстановят.

Прогноза

Синдромът на Мошковиц е потенциално смъртоносно заболяване. Но с навременно лечение смъртността е около 10%. Някои хора се възстановяват напълно от ТТП. Рецидивите (обострянията) обаче са често срещани.

Тъй като могат да се случат рецидиви, е важно да се поддържа контакт с лекуващия хематолог след лечението. Редовното наблюдение на нивото на ADAMTS13 помага за ранно откриване на промените. Ако нивото спадне преди симптомите да се върнат, превантивното лечение с ритуксимаб може да помогне за спиране на рецидива, преди да започне.

Заглавно изображение: James Heilman, MD, CC BY-SA 4.0, via Wikimedia Commons