Плоскоклетъчен карцином

Плоскоклетъчният карцином е злокачествен тумор, който води началото си от многослойния плосък епител на кожата и лигавиците. Употребяват се още и названията сквамозно-клетъчен и епидермоиден карцином. Освен това има някои локации, където сквамозният карцином разраства от органи, в които няма плосък епител. Най-често това са бронхите, пикочния мехур и пикочните пътища, където сквамозният карцином възниква на базата на метаплазия на епитела от цилиндричен или преходен в плоскоклетъчен.

Най-честата локализация на плоскоклетъчен карцином е кожата, фаринкса, хранопровода, ларинкса, вагиналната част от маточната шийка и други.

Ракът може да се разглежда като много голямо и изключително разнообразно семейство злокачествени заболявания, като плоскоклетъчните карциноми включват една от най-големите подгрупи. Счита се, че всички лезии на плоскоклетъчен карцином започват чрез повтарящото се, неконтролирано разделение на ракови стволови клетки от епителни линии. Натрупването на тези ракови клетки причинява микроскопски фокус на анормални клетки, които поне първоначално са локално ограничени в специфичната тъкан, в която се намират прогениторните клетки. Това състояние се нарича плоскоклетъчен карцином in situ и се диагностицира, когато туморът все още не е проникнал в основната мембрана или друга очертаваща структура, за да нахлуе в съседните тъкани. След като лезията е нараснала и прогресира до точката, в която прониква в съседните структури, тя се нарича "инвазивен" плоскоклетъчен карцином. След като карциномът стане инвазивен, той може да се разпространи в други органи и да причини образуването на метастази или "вторичен тумор".

Епидемиология

Ракът на кожата е най-често диагностицираният рак в Съединените щати. От немеланомните ракови заболявания на кожата приблизително 80% са базалноклетъчен карцином, а 20% са плоскоклетъчен карцином. Пациентите, които живеят близо до екватора, са склонни да развият заболяването в по-млада възраст, отколкото пациентите, които живеят по-отдалечено от него.

Най-високата честота на плоскоклетъчен карцином се наблюдава в Австралия, където са съобщени случаи на немеланомни ракови заболявания на кожата до 1,17 на 100, което е 5 пъти по-голямо от всички останали ракови заболявания, взети заедно. Високата честота вероятно се дължи на големия брой хора със светла кожа в този регион, които са имали голямо излагане на слънце.

Плоскоклетъчният карцином е втората водеща причина за рак на кожата при бели индивиди. Лицата с ирландско или шотландско потекло имат най-голямо разпространение в Съединените щати. Заболяването е сравнително рядко срещан при хора от африкански или азиатски произход. Въпреки това, неоплазмата при чернокожи лица носи по-висок процент на смъртност, може би се дължи на забавена диагноза, тъй като по-вероятно е туморите да се появят в защитени от слънце зони при тези хора, включително скалпа и местата на предишни наранявания и белези.

Плоскоклетъчният карцином се появява при мъжете 2-3 пъти по-често, отколкото при жените, най-вероятно в резултат на по-високата кумулативна излагане на ултравиолетова светлина при мъжете. Тази повишена експозиция може да се дължи на по-голямото участие на мъжете в професии, които водят до по-значимо излагане на слънчева светлина или други опасности за работа, като сажди, масла или катран.

Типичната възраст при представянето на заболяването е приблизително 70 години. Това обаче варира в широки граници и при определени групи с висок риск (реципиенти при трансплантация на органи, пациенти с булозна епидермолиза) плоскоклетъчния карцином често се проявява в много по-млада възраст.

Етиология

Излагането на стресови фактори, стимулиращи рака, и реакцията на организма към тези експозиции (отговор на гостоприемника) насърчават развитието на плоскоклетъчния карцином. Добре известните рискови фактори включват следното:

• излагане на ултравиолетова радиация
• имуносупресия
• излагане на йонизиращо лъчение или химически канцерогени
• инфекция с човешки папиломен вирус

Хроничното излагане на ултравиолетова радиация, например чрез солариуми, медицински ултравиолетови лъчения или кумулативно излагане на слънце през целия живот, е най-важният рисков фактор за развитието на тумора. Ултравиолетовата радиация е известен мутаген, способен да индуцира увреждане на ДНК, което може да доведе до трансформация на кератиноцити. Показано е също, че тя променя кожния имунен отговор, оставяйки кожата податлива на образуване на тумор.

Имуносупресията също все повече се признава като рисков фактор за развитие на рак на кожата. Това е вярно за ятрогенна и неятрогенна имуносупресия (реципиенти на трансплантация на органи и лица с ХИВ). Независимо от причината за имуносупресията, плоскоклетъчен карцином, който възниква в настройката на имуносупресията, проявява по-агресивен ход, с по-висока степен на локален рецидив, метастази и смърт.

Хората с трансплантирани солидни органи са изложени на значително повишен риск от развитие на плоскоклетъчен карцином поради продължителната употреба на имуносупресивен медикамент. Въпреки че рискът от развитие на всички ракови заболявания на кожата се увеличава с тези лекарства, този ефект е особено тежък за плоскоклетъчния карцином, като съобщава се за коефициенти на опасност 250, срещу 40 при базалноклетъчен карцином. Честотата на развитието на тумора се увеличава с времето след трансплантацията. Реципиентите при сърдечна и белодробна трансплантация са изложени на най-висок риск от развитие на плоскоклетъчен карцином поради по-интензивни имуносупресивни лекарства.

Плоскоклетъчните ракови заболявания на кожата при лица на имунотерапия или страдащи от лимфопролиферативни нарушения са склонни да бъдат много по-агресивни, независимо от тяхното местоположение. Рискът от плоскоклетъчния карцином и немеланомни ракови заболявания на кожата като цяло варира в зависимост от избрания режим на имуносупресивно лекарство. Рискът е най-голям при инхибиторите на калциневрин като циклоспорин и такролимус и най-малко при сиролимус и еверолимус. Антиметаболитите азатиоприн и микофенолова киселина имат междинен рисков профил.

Патогенеза

Точните генетични изменения и броят на мутациите, необходими за злокачествена трансформация, все още не са известни. Най-лесно приетата теория включва трансформацията на епидермалните клонове на ген на р53 чрез ултравиолетово излагане на прекурсорите на плоскоклетъчен карцином. Предполага се, че ранните мутации на р53 инхибират апоптозата на анормални клетки, което им позволява да се разширяват за сметка на нормално представените клетки. Промените на р53 ген са най-често срещаните малформации във всички стадии на плоскоклетъчен карцином, като се започне от преканцерозната лезия и се стигне до инвазивни и потенциално метастатични форми.

Патогенезата на плоскоклетъчния карцином е многофакторна и включва много външни и вътрешни фактори. Най-важният външен фактор обикновено се признава като излагане на ултравиолетова слънчева светлина. Всъщност, за всяко 8- до 10-градусово намаляване на географската ширина, се удвоява честотата на плоскоклетъчен карцином. Човешкият папиломен вирус тип 16 присъства в много от гениталните форми на плоскоклетъчните клетки, но са изолирани човешки папилома вируси тип 5, 8, 9, 18, 31, 33, 35, 39, 40 и 51-60 от сквамозноклетъчните тумори. Други външни фактори, които са свързани с развитието на плоскоклетъчен карцином, са индустриални канцерогени, като например смола, катран, сурово парафиново масло, мазут, креозот, смазочни масла, арсен.

Вътрешните фактори включват възраст, по-лека кожна пигментация, белези и дерматози, свързани с фоточувствителност (хроничен кожен лупус), улцерации и лихен планус. Има две наследствени състояния, които повишават риска от развитие на сквамозноклетъчен карцином. Едно от тях е xeroderma pigmentosum, което представлява автозомно рецесивно състояние, което води до невъзможност за възстановяване на ултравиолетово-индуцирано ДНК увреждане.

Клинична картина

Първоначалното представяне на кожен плоскоклетъчен карцином обикновено включва анамнеза за нелечима язва или анормален растеж в изложена на слънце зона. Клиничната оценка трябва да започне със задълбочен преглед на рисковите фактори за развитие на тумора. Важна е и оценката на степента на растеж на тумора, тъй като това често отразява агресивността на лезията.

Приблизително 70% от всички плоскоклетъчни карциноми се появяват на главата и шията, като най-често участват долната устна, външното ухо и периаурикуларната област или челото и скалпа. Следователно, главата и шията трябва да представляват особен интерес при цялостен преглед. Следните характеристики на лезията трябва да се отбележат:

• местоположение
• размер
• характер - може да се появи като плаки или възли с променлива степен на мащаб
• наличие на язва

Често представянето на плоскоклетъчен карцином се предхожда от наличието на актинична кератоза. Тези предракови лезии се появяват като люспести плаки или папули, често с еритематозна основа. Актиничната кератоза обикновено е с размери само няколко милиметра и варира от нормалния цвят на кожата до розово или кафяво. Пациентите с множество актинични кератози имат приблизително 6-10% риск от живота за развитие на рак на кожата.

Общият външен вид на всяка лезия на кожата трябва да бъде подробно описан. Класическото представяне е това на плитка язва с нагънати ръбове, често покрити от плака. Разбира се, представеният външен вид варира в зависимост от мястото и степента на заболяването.

Повърхностните промени на типичния тумор могат да включват лющене, язва, образуване на корички или наличие на кожен рог. По-рядко лезията може да се прояви като розов кожен възел, без да надвишава повърхностните промени.

Липсата на повърхностни промени би трябвало да повдигне подозрение за метастатичен фокус от друг кожен или за различен и потенциално по-смъртоносен тумор, като например клетъчен карцином на Меркел. Често се забелязва фон от силно увредена от слънцето кожа, включително слънчева еластоза, петна, диспигментация, телеангиектазия и множество актинични кератози.

Клинично лезиите in situ варират от люспеста, розова петна до тънка кератотична папула или плака, подобна на актинична кератоза. Болестта на Боуен е подтип на плоскоклетъчен карцином, характеризиращ се с рязко разграничена, розова плака, възникваща върху не-изложена на слънце кожа.

Патологични характеристики

Хистологичната картина е характерна и лесно се разпознава. Туморният паренхим е под форма на епителни клетъчни струпвания схарактер на гнезда или повлекла. В повечето случаи се установява връзка на тези туморни повлекла с покривния епител. Най-характерната им особеност е, че те инфилтрират в подлежащите тъкани, откъсват се от покривния епител, но запазват характерните плътни междуклетъчни контакти. Епителните клетки показват различна степен на клетъчен атипизъм. Епителните гнезда и повлекла са обградени от съединителнотъканна строма, която рязко се отличава от паренхима. Както при останалите злокачествени тумори и при сквамозния карцином се различават три степени на диференциация - висока, умерена и нискодиференцирана.

При високодиференцираните плоскоклетъчни карциноми има запазена функционална способност за образуване на рогово вещество. То се натрупва в централната част на гнездата от епителни клетки под форма на характерни слоесто-луковични структури (фигура 1). Кератинът се оцветява хомогенно розово, а около него се подреждат концентрично епителни клетки със запазени ядра и обилно кератнообразуване. Тези формации са много характерни, патогномични за високодиференциран сквамозен карцином и се означават като "ракови перли". Периферно разположените епителни клетки, макар и видоизменени, показват прилика със спинозния слой на епидермиса и на светлинна микроскопия могат да се видят междуклетъчните контакти под форма на шипчета. Тези характеристики са заличени при нискодиференцираните сквамозни карциноми, което счита за белег на по-лоша прогноза.

Стромата обикновено е обилна, с изразена в различна степен стромна реакция. Биологичното поведение на плоскоклетъчния карцином се определя до голяма степен от неговата локализация.

Един от методите за класифициране на плоскоклетъчните карциноми е чрез появата им под микроскоп. Хистологичните подтипове могат да включват:

• Аденоиден плоскоклетъчен карцином (известен също като псевдоглендуларен плоскоклетъчен карцином, фигура 2), характеризиращ се с тубуларен микроскопски модел и кератиноцитна акантолиза.
• Базелоиден плоскоклетъчен карцином се характеризира с предилекция към основата на езика.
• Плоскоклетъчен карцином на кожата се характеризира с кератиноцити, които изглеждат ясни в резултат на хидротропно подуване
• Плоскоклетъчен карцином на белодробна клетка е хистологичен вариант, характеризиращ се с концентрични пръстени, съставени от кератин и големи вакуоли, съответстващи на подчертано разширения ендоплазмен ретикулум. Тези вакуоли нарастват до такава степен, че те радикално изместват клетъчното ядро към клетъчната мембрана, придавайки на клетката забележителна повърхностна прилика на "пръстен с печат", когато се гледа под микроскоп.
• Карцином на вретеновидната клетка (фигура 3) е подтип, характеризиращ се с вретеновидни атипични клетки.

Плоскоклетъчният карцином е хистологично различна форма на рак. Той се дължи на неконтролираното умножение на епителните клетки или на клетките, показващи специфични цитологични или тъканни архитектурни характеристики на диференциация на сквамозните клетки, като например наличието на кератин, тонофиламентни връзки или дезмозоми, структури, участващи в адхезията клетка-клетка.

Лезиите на инвазивните тумори с диаметър по-малък от 2 сантиметра са свързани с 9,1% метастази, докато тези с диаметър по- голям от 2 сантиметра имат метастатичен процент до 30,3%. С увеличаването на дълбочината на инвазия на първичния тумор, рискът от локален рецидив и нодални метастази се увеличава и скоростта на оцеляване намалява. Лезиите с дълбочина до 2 милиметра рядко метастазират. Тези с дълбочина на инвазия от 2-4 милиметра имат исторически рецидивен процент от 5.3% и честота на метастазите 6.7%.

По-слабо диференцираните тумори имат по-лоша прогноза в плоскоклетъчен карцином, като се съобщават за рецидиви на 33-54%. Действителната стойност на хистологичното класифициране обаче е по-малко ясна, тъй като слабо диференцираните тумори, които метастазират или рецидивират, обикновено имат допълнителни първични рискови фактори. Независимо от това, слабо диференцираните лезии обикновено се считат за по-агресивни.

Рискът от рецидивиране се увеличава при високорискови тумори. Лезии, по-големи от 2 сантиметра, се повтарят с 15,7% след изрязване. Лошо диференцираните лезии се повтарят с 25% след изрязване, за разлика от добре диференцираните лезии, които се повтарят с честота 11.8%.