Роля на Главния комплекс на тъканна съвместимост в имунния отговор

МНС молекулите са гликопротеини, кодирани в голям клъстер от гени, разположени в хромозома 6. Групата от гени кодират протеини, намиращи се на повърхността на клетките. Първите описания на МНС са направени от британския имунолог Питър Горер през 1936 г., когато гените са идентифицирани за първи път в инбредни щамове на мишки.

МНС белтъците се намират във всички висши гръбначни животни. При човека, МНС гените кодират левкоцитните антигени (HLA) върху клетъчната повърхност. Протеините вътре в клетката се разделят на фрагменти, които могат да бъдат показани като пептидни антигени чрез МНС молекули на повърхността на клетката. Молекулите МНС представят както собствени пептиди (получени от техните протеини) така и чужди пептиди, получени от нахлуващи патогени. Имунната система постоянно следи повърхностите на клетките и представените от МНС пептиди помагат на имунните клетки да различават нормалните антигени на повърхността на всички клетки, както и тези, които са чужди и потенциално опасни. Имунната система също следи количеството на представените от МНС антигени, което им помага да се насочват и унищожават ракови клетки, които често показват увеличени количества самостоятелни антигени. Дефектите в някои МНС гени водят до автоимунни заболявания.

МНС белтъците имат способността да се свързват с няколко различни пептида, което е необходимо, тъй като съществуват голям брой потенциални пептидни мишени и само ограничен брой МНС протеини. Освен това, различните пептиди, които могат да се свържат с МНС протеин, често са структурно различни един от друг. Това е необичайно свойство за протеин и прави МНС молекулите много различни от други протеини на имунната система.

Съществуват два основни вида МНС молекули - клас I и клас II.

Клас I МНС молекулите обхващат мембраната на почти всяка клетка в организма, докато молекулите от клас II са ограничени до макрофагите и лимфоцитите. При хората тези молекули са кодирани от няколко гена, групирани в един и същи регион на хромозома 6. Всеки ген има необичайно голям брой алели (алтернативни форми на ген, който произвежда алтернативни форми на протеина). В резултат на това много рядко два индивида притежават един и същ набор от молекули МНС. МНС също съдържа различни гени, които кодират други протеини - като комплементни протеини, цитокини и ензими, които се наричат молекулни класове III МНС. МНС молекулите са важни компоненти на имунната система, защото те позволяват на Т-лимфоцитите да откриват клетки като макрофаги, които са погълнали инфекциозни микроорганизми. Когато макрофаг поглъща микроорганизъм, той частично го разгражда и експресира (показва) пептидни фрагменти на микроба на неговата повърхност, именно те се свързват с МНС молекулите. Т-лимфоцитът разпознава чуждия фрагмент свързан с МНС молекулата и се свързва с него, стимулирайки имунния отговор. В неинфектираните здрави клетки МНС молекулата представя пептиди от собствената си клетка (самостоятелни пептиди), към които Т-клетките обикновено не реагират. Две отделни свойства на МНС затрудняват патогените да избегнат имунните реакции по този начин. На първо място, МНС е полигенно и съдържа няколко различни МНС клас I и МНС клас II гени, така че всеки индивид притежава набор от МНС молекули с различни диапазони на пептид-свързващи специфичности. Второ, МНС молекулите са силно полиморфни това означава, че съществуват множество варианти на всеки ген в популацията. МНС гените са всъщност най-известните полиморфни гени.

Структура на МНС клас I

МНС клас I молекули представят пептидни антигени за CD8⁺ Т-лимфоцити. Повечето ядрени клетки експресират МНС клас I молекули, въпреки че количеството им по клетъчната повърхност варира драстично между клетъчните типове и при различни възпалителни състояния. МНС клас I молекулите са трансмембранни протеини, които се състоят от единична ?-верига и се свързват с р2-микроглобулин за правилно нагъване и миграция към клетъчната повърхност. Характерните структурни особености на МНС клас I молекули са α1, α2 и α3 областите, те създават глобуларен протеин (глобуларните протеини са сферични протеини и са един от основните видове протеини). Важна характеристика на МНС клас I е ограниченият размер на пептида, обикновено 9 аминокиселини по дължина, както и големият им полиморфизъм.

Всеки аломорф на МНС клас I свързва отделна подгрупа пептиди поради структурни разлики между рецепторите. Повечето молекули МНС клас I имат рецептори с два или три по-дълбоки "джоба", които осигуряват място за по-големи по размер аминокиселинни странични вериги. Пептидните последователности, които специфична МНС клас I молекула може да свърже, се определят от формата, дълбочината и заряда на рецептора и свързващите джобове. Тъй като повечето индивиди експресират шест различни МНС клас I алела (по две от HLA-A, HLA-B и HLA-C), разнообразни патогенни пептидни последователности могат да бъдат представени на Т-лимфоцитите.

МНС клас I молекулите се зареждат с пептиди, генерирани от разграждането на цитозолни протеини. Когато вирусите индуцират клетъчна експресия на вирусни протеини, някои от тези продукти се маркират за разграждане, като получените пептидни фрагменти влизат в ендоплазмения ретикулум и се свързват с МНС I молекулите. По този начин, МНС клас I клетките сигнализират на Т-клетките, че анормални протеини се продуцират в резултат на инфекция.
Съдбата на заразената с вируса клетка почти винаги предизвиква апоптоза чрез клетъчно-медииран имунитет, намалявайки риска от заразяване на съседни клетки.

Структура на МНС клас II

МНС клас II молекулите представят пептиди за CD4⁺ Т-лимфоцити. За разлика от МНС клас I молекулите, експресията на МНС клас II е ограничена само до няколко клетъчни типа - макрофаги, дендритни клетки и В-лимфоцити. Ендотелните клетки могат също да експресират МНС клас II молекули. Регулирането на експресията на МНС клас II се медиира частично от трансактиваторния протеин клас II, транскрипционен фактор, който усилва експресията на МНС клас II молекули. Мутациите в ген, кодиращ MHC клас II може да предизвика развитието насиндром на първична имунна недостатъчност при човека (синдром на оголените лимфоцити), свързан с дълбока степен на имуносупресия, тъй като циркулиращите мононуклеарни клетки от периферна кръв не експресират повърхностни молекули МНС от клас II.

МНС клас II молекулата се състои от два трансмембранни протеина, а-верига и β-верига, които заедно образуват протеин с отворен пептид-свързващ участък. Пептиди, свързани с молекули МНС клас II, обикновено са по-дълги от 10 аминокиселини и понякога повече от 20 аминокиселини. МНС клас II молекули свързват екзогенни пептиди, получени от антигени, обработени в органелите на други клетки. Всеки извънклетъчен антиген, например цели бактерии, погълнати от антиген-представящите клетки чрез фагоцитоза или ендоцитоза, е затворен във вътреклетъчен везикул. Активирането на антиген-представящите клетки води до подкиселяване и активиране на протеази, за да се разгради антигенът до пептидни фрагменти. Везикулата, съдържаща пептиди, се слива с друга везикула, съдържаща МНС клас II протеини. При сливане, пептидът се зарежда към МНС клас II молекули и целият комплекс мигрира към повърхността на клетъчната мембрана, където пептидните специфични CD4⁺ Т-клетки (помощни Т-лимфоцити) могат да го разпознаят. Като MHC клас II молекули присъстват подходящи пептиди, които са свързани стабилно е от съществено значение за цялостната имунна функция.

Тъй като клас II МНС е натоварен с извънклетъчни протеини, той се занимава главно с представянето на извънклетъчни патогени (например бактерии, които могат да инфектират ранева повърхност).