Карцином in situ на черен дроб, жлъчен мехур и жлъчни пътища МКБ D01.5

В това МКБ D01.5 Карцином in situ на черен дроб, жлъчен мехур и жлъчни пътища се разглеждат преканцерозните (предракови) изменения на черен дроб и екстрахепаталните (извън капсулата на черния дроб, от hepar - черен дроб) жлъчни структури, към които се отнасят жлъчния мехур, жлъчните пътища и ампулата на Vater.

Карцином in situ на черен дроб:

Черният дроб — hepar, е най-обемистият вътрешен орган и най-голямата жлеза в човешкото тяло. Когато е пълен с кръв, средното му тегло е 2400 грама, а в обезкървено състояние е 1500 грама.
Функциите на черния дроб са разнообразни. Преди всичко той е храносмилателна жлеза, която секретира жлъчка. Той участва във въглехидратната обмяна, а също така е главното място, където се извършва дезаминиране на аминокиселините. Черният дроб участва и в мастната, както и в пигментната обмяна. Има съществено значение и за кръвообразуването.

Подробно описание на анатомичното устройство на черен дроб ще намерите тук:

Анатомия на черен дроб (hepar)

Ракът на черния дроб е шестият най-често срещан карцином. Хепатоцелуларният карцином (НСС), който съставлява повечето от случаите на първичен рак на черния дроб, рядко се открива в начална фаза и обикновено води до фатални последици няколко месеца след диагнозата.

Рискови фактори

Различни фактори на външната среда, а също и генетични фактори, увеличават риска за развитие на хепатоцелуларен карцином, а взаимодействието на тези фактори увеличава значително риска от хепатокарциногенеза (зараждането на ракови клетки в черния дроб).

Фактори на външната среда

Рисковите фактори на външната среда включват:

• консумацията на алкохол — връзката между консумацията на алкохол и хроничните чернодробни заболявания, включително хепатоцелуларен карцином, е отчасти свързано с метаболизма на етанол и основният продукт на окислението — ацеталдехид, който изменя макромолекулите в клетките чрез ацетилиране, което в крайна сметка води до образуване на свободни радикали, хромозомни аномалии и ДНК — мутации;
• тютюнопушене — този рисков фактор е тясно свързан с развитието на НСС, като точния механизъм на хепатокарциногенезата е неизвестна. От около 4 000 компонента, идентифициране в тютюневия дим, поне 55 от тях водят до развитие на раково заболяване. Основните химични канцерогенни вещества включват: полициклични ароматни въглеводороди (например бензпирен); ароматни амини (напр. 4-аминобифенил) и нитрозамини, като 4-(метилнитрозамин)-1-(3-пиридил)-1-бутанон. Освен това тютюневият дим съдържа летливи вещества (напр. бензен), радиоактивни елементи (напр. полоний-210) и свободни радикали, които също могат да играят роля при развитието на карцином на черния дроб;
• излагане на афлатоксин — афлатоксините са токсични вторични гъбични метаболити (микотоксини), които се отделят от Aspergillus flavus и A. parasiticus. Съществуват четири вида афлатоксини — B1, B2, G1 и G2, като най-често срещаният и най-токсичен афлатоксин е B1, а най-важният прицелен орган е черният дроб, където токсините могат да доведат до чернодробна некроза (местна смърт на тъкани) и пролиферация (разрастване) в жлъчните пътища;
• прием на хормони — няма сигурни доказателства за връзката между използването на орални контрацептиви и развитието на раково заболяване;
• професионални експозиции — съществуват данни за повишен риск от развитие на НСС при продължително излагане на винилхлорид;

Хронични заболявания

Хроничните заболявания, които увеличават риска за развитие на карцином на черния дроб, са:

• захарен диабет — тъй като черния дроб играе ключова роля в глюкозния метаболизъм, захарният диабет има важно участие в развитието на много от хроничните заболявания на черния дроб, включително и хепатоцелуларен карцином;
• затлъстяване;

Наследствени заболявания

Наследствени заболявания, които повишават риска от хепатоцелуларен карцином:

• наследствена хемохроматоза — генетично заболяване, което има автозомно-доминантен тип на унаследяване. При това състояние е налице нарушение в метаболизма на желязо, което води до засилена чревна резорбция на желязото от храната и отлагането му в различни органи, включително и черен дроб;
• алфа-1 антитрипсинов дефицит — това заболяване има автозомно-доминантно унаследяване и се характеризира с дефицит в основния серумен протезен инхибитор (Pi);

Патоморфология

Многоетапната последователност на ниско- и високостепенни диспластични (дисплазия - промяна във вида на клетките или тъканите) възли и добре диференциран хепатоцелуларен карцином до голяма степен се приема като морфологичен процес, предшестващ развитието на НСС при циротичен черен дроб.

Нискостепенните диспластични възли се различават от заобикалящите ги циротични възли. Техният размер обикновено варира между 0.5 и 1.5 см, като в отделни случаи могат да са и по-големи. Диспластичните възли не са капсулирани, но е налице струпване на фиброзна тъкан в периферията им.
Тези възли се различават от циротичните по наличието на диспластични, архитектурни (структурни) и цитологични (клетъчни) характеристики, т.е. леко повишаване на клетъчната плътност на хепатоцитите (чернодробните клетки), обикновено без клетъчна атипия.
Структурно, дисплазията се характеризира с наличието на тънки клетъчни пластини, но с липсата на ацинарни (гроздовидни) структури или макротрабекули (пластинки). Могат да се наблюдават и големи клетки (състояние, означавано преди като едроклетъчна дисплазия). Тези клетки са с по-голям размер, характеризират се с ядрен плеоморфизъм (способност на ядрата да се проявяват в повече от една форма) и честа мултинуклеация (наличие на повече от едно ядро в клетка).

Разграничаването на обикновени макрорегенеративни от диспластични възли може да бъде трудно, особено при иглена биопсия. Едва доловима ядрена атипия с плътно струпани, по-малки от нормалните хепатоцити, които имат повишена клетъчна плътност, понякога два пъти по-висока в сравнение с околната тъкан, са насочващи за диагноза. Също така се наблюдава задебелена ядрена мембрана, по-високо съотношение ядро: цитоплазма, както и митози (вид клетъчно делене). Структурната атипия варира от неправилен трабекуларен вид до минимално удебелена трабекуларна или псевдожлезиста структура.

Високостепенните диспластични възли могат да бъдат със слабо или по-силно изразена възлеста структура. Структурна или цитологична атипия е налице, но това не е достатъчно за поставяне на диагноза на добре диференциран НСС.
Тези възли обикновено показват повишена клетъчна плътност, цитоплазмена еозинофилия (цитоплазмата се оцветява по-интензивно от еозина) и неправилни тънки трабекули. Разпознаването на тези лезии е трудно, като се наблюдава значително припокриване с ранен хепатоцелуларен карцином.

Хистопатологичните и молекулярно-биологични анализи на тези лезии показват вид хиперцелуларна (богата на клетки) лезия, известна като аденоматозна хиперплазия (АН), която няма структурна атипия и не може да бъде идентифицирана като морфологично злокачествена и се смята, че е предраково заболяване.

Ранният хепатоцелуларен карцином може да се развие в диспластични възли, които в началото привидно са запазили нормален цитологичен (клетъчен) и архитектурен (структурен) вид. Тези тумори са по-малки от 2 см, като повечето имат слабо изразена нодуларна (възлеста) морфология и освен това са добре диференцирани, с не добре изразена клетъчна и структурна атипия.

Насочващите диагностични промени включват повишена клетъчна плътност (повече от два пъти в сравнение с околната тъкан) и увеличено съотношение ядро:цитоплазма. Също така може да се наблюдават трабекуларни структури с различна дебелина, ацинарни структури или и двете.
Съдовата инвазия е необичайна, но може да се наблюдава стромална (строма - опорна структура на даден орган) инвазия на интратуморни портални пространства, когато туморът увеличи размерите си. Когато туморът нарасне, мастните промени стават чести и се появява клетъчна диференциация. По-слабо диференцираната структура обикновено възниква под съществуващ възел като централно разширение, тип "възел-във-възел" (нодул-в-нодул, nodule-in-nodule) и пролиферира (разраства) значително, докато периферният добре диференциран ръб бъде притиснат и евентуално заместен. Около 40% от хепатоцелуларните карциноми с размери между 1 и 3 см съдържат повече от два модела с различна степен на диференциация.

Клиникопатологичните изследвания също показват злокачествена трансформация на аденоматозната хиперплазия и прогресия на ранния хепатоцелуларен карцином чрез лезията тип "възел-във-възел", изразяващо се в появата на хиперваскулизиран нодул (възел) в ранния НСС. Това изясняване на ранната хепатокарциногенеза позволява откриването и клиничното излекуване на голям брой малки хепатоцелуларни карциноми, като в момента перкутанното инжектиране на етанол и хирургична резекция са основните методи за лечение.

Микроскопски, ранният НСС, в който намиращата се чернодробна структура е сравнително добре запазена в границите на нодула (възела), съдържа структурите на Glisson, включително жлъчните пътища и порталната вена, отговарящо на макроскопските характеристики и съответства на карцином in situ на черен дроб или микроинвазивен хепатоцелуларен карцином, а НСС тип "нодул-в-нодул" се смята за преходна форма между ранен и напреднал хепатоцелуларен карцином.

Карциномът in situ на черния дроб представлява хиперцелуларна (с повече от нормалния брой клетки) лезия със структурна атипия — анормални нишковидни структури, формиране на ацини и основно се характеризира с дребноклетъчен атипизъм (степен I по системата за стадиране на Edmondson-Steiner).

Аденоматозната хиперплазия също е хиперцелуларна лезия, но при нея липсва структурна атипия и затова не може да бъде морфологично идентифицирана като злокачествена.

Напредналият НСС се проявява като добре изразен раков нодул (възел), който има експанзивен (чрез избутване и притискане на околните тъкани) или инвазивен (навлизане в съседните структури) растеж.

Общата преживяемост без рецидивиране при пациенти с единичен ранен хепатоцелуларен карцином, лекувани чрез хирургична резекция е 100% за първата година, 97.8% на третата година, 89.6% на петата година и 60.6% на седмата година. При пациентите, лекувани с инжектиране на етанол, нивата на преживяемост без рецидив са съответно 98.8, 87.7, 71.9 и 17.1%.

Предракови изменения на екстрахепаталните жлъчни структури:

Билиарните (свързани с жлъчката) карциноми могат да се развият посредством две ключови прекурсорни лезии: билиарна интраепителна неоплазия (BiIIN) и интралуменални папиларни неоплазми. Тези лезии вероятно са аналогични съответно на панкреасната интраепителна неоплазия (PanIN) и интрадукталната папиларно-муцинозна неоплазия (IPMN).
По-голямата част от инвазивните карциноми на панкреатобилиарните пътища възникват от плоски (не-туморни) форми на интраепителна неоплазия.

Интралуменалните (намиращи се в лумена - кухината на съда или органа) папиларни неоплазми могат да се развият в екстрахепаталните жлъчни пътища и се означават като "интрадуктални", и като "интрамехурни", когато се развиват в жлъчния мехур.
Дисплазията при тези неоплазми варира от нискостепенна до високостепенна (карцином in situ). Те се разделят на панкреатобилиарни, чревни, стомашни и онкотични форми, в зависимост от клетъчния фенотип (вид). Тези типове имат следната имунохистохимична характеристика:

• панкреатобилиарни и онкотични — MUC1 (Mucin 1, Муцин-1)-позитивни;
• интестинални — MUC2- и CDX2 (caudal type homeobox 2)-позитивни;
• стомашни — MUC5- и MUC6-позитивни;

Въпреки това, имунохистохимичните маркери не са необходими, тъй като клетъчни видове могат да бъдат идентифицирани и само морфологично.

Патологичното определяне и критериите за прекурсорни лезии на жлъчните пътища се основават на косвени доказателства като:

• обща връзка със злокачествени заболявания, както пространствено, така и епидемиологично;
• отделни доказателства за прогресия;
• хистопатологични сходства със злокачественост;
• използване на опита, придобит с други органи и системи, свързани с морфологични признаци на дисплазия (промяна във вида на клетките или тъканите);
• молекулярни и генетични доказателства за злокачествена трансформация;

Въпреки че тези наблюдения предоставят приемлива основа, върху която да се изградят критерии, те все пак оставят място за субективност.

Клиничните характеристики, морфологията и диагностичните критерии за прекурсорните лезии на жлъчните пътища са недобре изяснени, като това отчасти се дължи на факта, че раковите заболявания на жлъчните пътища са далеч по-рядко срещани. Чрез епидемиологични и клинични проучвания е установено, че с жлъчните пътища може да се даде най-добрия пример за карцином, свързан с възпаление (inflammation-associated carcinoma).

Връзката между развитието на жлъчните аденокарциноми с предшестващо хронично възпаление е добре установена, най-вече чрез епидемиологични данни, които показват висока честота на рак на жлъчния мехур в области с висока честота на камъни в жлъчката, както и от патологични изводи, че много отделни карциноми са свързани с камъни в жлъчката или хроничен холецистит. Освен това рискът от аденокарцином е относително висок при пациенти с първичен склерозиращ холангит (и косвено с улцерозен (язвен) колит).

Правилното идентифициране на предраковите промени в тази област е трудно, тъй като границата между възпалително реактивен атипизъм и истинска неопластична трансформация е донякъде субективна хистологично.

Преканцерозни изменения на жлъчния мехур:

Една от прекурсорните лезии на жлъчния мехур е аденомът на жлъчния мехур.

Тези аденоми обикновено се развиват при възрастни жени и са единични при около 90% от пациентите. Аденомите се класифицират като пилорен, чревен, фовеоларен и билиарен. Най-често срещаният аденом е аденомът на пилорната жлеза (PGA), който се състои от плътно разположени една до друга тубуларни жлези, които са покрити с еднореден цилиндричен епител с богата на муцин цитоплазма и базално (в основата на клетките) разположени ядра.

Метаплазията (промяна на един клетъчен тип в друг) на пилорната жлеза се разпространява в съседната лигавица на жлъчния мехур в около 50% от случаите. Някои аденоми на пилорната жлеза могат да покажат еозинофилна цитоплазма (лесно се оцветява с еозин, червен цвят) и не-муцинозна хистология.
Тубуларният аденом е най-често срещания тип интестинален (чревен) аденом. Папиларните (вилозните) аденоми са вторият най-често срещан тип.

Аденомите играят малка роля в канцерогенезата (превръщане на нормални клетки в ракови), като само около 1% от PGA, засягащи жлъчния мехур, са свързани с инвазивен аденокарцином, въпреки че високостепенна дисплазия и нискостепенна дисплазия са идентифицирани съответно в 27% и 15% от случаите. Високостепенна дисплазия е установена в 46.4% от аденомите чревен тип, а честота на инвазивен аденокарцином е 3.5%.

Предложен е единен термин — интра-холецистна папиларно-тубуларна неоплазия (ICPN) — за всички екзофитни (развиващи се извън органа) аденоматозни/папиларни преинвазивни неоплазми, които са повече от или равни на 1.0 см. Тази терминология включва всички лезии, класифицирани като аденом в класификацията на Световната здравна организация (СЗО) от 2010 година. Около 6.4% от аденокарциномите на жлъчния мехур възникват от ICPN, като ICPN се наблюдава предимно при жени, като средната възраст на поява е 61 години. Камъни в жлъчката се срещат в около 20% от случаите.
Голяма част от неоплазмите се откриват случайно. Други гастроинтестинални злокачествени заболявания са наблюдавани при около 20% от случаите. ICPN често показват смесени клетъчни линии, като билиарният тип е най-често срещан.

Карцином in situ на жлъчния мехур

Това заболяване се означава още и като билиарна интраепителна неоплазия (BiIIN), а също и като билиарна дисплазия и се характеризира с нетипични епителни клетки, с увеличено съотношение ядро/цитоплазма, няколко слоя с ядра, частична загуба на ядрена полярност, ядрена хиперхромазия (по-интензивно оцветяване) и микропапиларни структури в жлъчните пътища или в лумена (в кухината) на жлъчния мехур.

Билиарната дисплазия може да изглежда и като малки карфиолоподобни израстъци, които са виждат ясно над повърхността на лигавицата. Тези лезии обикновено са фокални (огнищни), но могат да бъдат и множествени, като засягат широки области от мукозата (лигавицата) и дори могат да засегнат жлъчния канал.

Карцином in situ на жлъчния мехур е наблюдаван в 40% до 60% от пациентите с инвазивен карцином, в около 30% от пациентите със склерозиращ холангит, открит е случайно в 1% до 3.5% при случаите с холецистектомия (оперативно отстраняване на жлъчния мехур) при пациенти с киста на холедоха (общият жлъчен канал, ductus choledochus), хепатолитиаза (наличие на жлъчни камъни в жлъчните пътища на черния дроб), улцерозен (язвен) колит, FAP (фамилна аденоматозна полипоза - Familial adenomatous polyposis) и панкреатобилиарен рефлукс.

BiIIN обикновено не се забелязва при макроскопски преглед, въпреки че лигавицата може да бъде гранулирана. Микроскопски, билиарната интраепителна неоплазия може да бъде плоска или да формира папили (малки израстъци). Билиарната интраепителна неоплазия обикновено се появява на фона на пилорна или интестинална метаплазия.
BilIN най-често се открива в тялото и дъното на жлъчния мехур — областите, от които възникват повечето карциноми.

Патоморфология

Съществуват два вида карциноми in situ на жлъчния мехур в зависимост от модела на растеж на клетките: папиларни и плоски, като последните се срещат по-често.
Папиларният вид се характеризира с къси фиброваскуларни снопчета, които са покрити с диспластични или неопластични клетки, което наподобява интраепителните папиларни неоплазми (IPN) в панкреаса или на друго място в жлъчните пътища.

При BilIN са идентифицирани четири клетъчни фенотипа: билиарен, интестинален, сквамозен и оксифилен (онкоцитен).
Билиарният вид е най-честата форма на дисплазия и се характеризира с цилиндрични, кубовидни или продълговати клетки, показващи различна степен на псевдостратификация (лъжливо разслояване), ядрена атипия, загуба на полярност и митотични (митоза - вид клетъчно делене) фигури. Понякога са налице големи лизозоми в цитоплазмата на диспластичните клетки.

Патогенеза

Тъй като карциномът ин ситу на жлъчния мехур често се наблюдава във връзка с холелитиаза (наличие на камъни в жлъчния мехур), той обикновено се развива в анормална лигавица, в която е налице пилорно уплътнение или чревна метаплазия. Лезиите обикновено започват от повърхностния епител, след което се разпространяват латерално (странично) и надолу към синусите на Rokitansky-Aschoff (R-A) и в метапластичните пилорни жлези, разположени в ламина проприя (lamina propria). Това разпространение не трябва да се бърка със стромална (опорна структура на даден орган) инвазия. Рядко, дисплазията може да възникне от синусите на R-A или от метапластични пилорни жлези.

В ранната патогенеза на карцинома in situ на жлъчния мехур значителна роля има имат мутациите в p53 (туморен протеин 53) гена. При имунохистохимично изследване се открива p53 ядрено оцветяване в 32% от случаите с дисплазия и в 44% от in situ карциномите. Генетични анализи показват висока честота на генетични мутации в p53 и p16 (cyclin-dependent kinase inhibitor 2A, тумор-супресорен протеин) гените, срещани при високостепенна дисплазия/карцином in situ.

Други молекулярни аномалии включват загуба на хетерозиготност в 9p и 8p локуси (определено местополжение в хромозома) и в 18q гена. Тези молекулярни особености вероятно са началните прояви и най-вероятните допринасящи фактори за развитието на карцином in situ.
K-ras (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) мутации не са установени при високостепенна дисплазия/карцином in situ.
Приблизително 70% от случаите с дисплазия на жлъчния мехур експресират циклооксигеназа-2 (СОХ-2), което отчасти се дължи на нарушената функция на р53 гена.

Билиарните интраепителни неоплазми са категоризирани от Световната здравна организация (СЗО) в BiIIN-1, BiIIN-2 и BiIIN-3, където BiIIN-1 отговаря на нискостепенна дисплазия, BiIIN-2 — на умерена дисплазия и BiIIN-3 съответства на високостепенна дисплазия, обхващаща и карцином in situ.

Диагноза

Диагностичните критерии за промените в жлъчния епител и билиарната интраепителна неоплазия включват:

• хиперплазия (увеличаване на броя на клетките) или регенеративна промяна — тези лезии най-често са плоски. Наличието на нископапиларна или микропапиларна архитектура често е свързано с хепатолитиаза (наличие на камъни в жлъчните пътища на черния дроб) или холедохова (в общия жлъчен канал) киста, докато високите папиларни структури са редки. Броят на клетките е само леко увеличен в сравнение с нормалния жлъчен епител. Ядрата са кръгли или овални, леко разширени са имат гладка ядрена мембрана. Хроматинът е фин и равномерно разпределен. Може да се наблюдава и интраепителиална (е епитела) неутрофилна инфилтрация, както и митози (вид клетъчно делене) при някои от лезиите;
• BilIN-1 (билиарна интраепителна неоплазия-1) — тези лезии показват плоска или микропапиларна архитектура, а ядрата са базално (в основата на клетките) разположени. Някои лезии показват фокална (огнищна) ядрена псевдостратификация (лъжливо разслояване), като ядрата остават в долните две трети на епитела. Цитологично се наблюдават леки ядрени аномалии (напр. нарушения на ядрената мембрана), високо съотношение ядро/цитоплазма, както и удължаване на ядрата. Размерите и формата на ядрата са относително еднакви. Наличието на големи ядра предполага диагнозата BilIN-2 или BilIN-3;
• BlIN-2 (билиарна интраепителна неоплазия-2) — тези лезии показват плоска, псевдопапиларна или микропапиларна архитектура. Загубата на клетъчна полярност се открива лесно, но не е основна характеристика. Често се среща ядрена псевдостратификация, която достига до повърхността на лумена (кухината на жлъчния мехур). Цитологично, ясно се вижда наличието на диспластични ядрени промени, включващи увеличаване на размерите, хиперхромазия (по-интензивно оцветяване на ядрата) и грапава ядрена мембрана. Понякога са включени перибилиарни жлези, митозите са редки;
• BilIN-3 (билиарна интраепителна неоплазия-3) — тези лезии обикновено показват псевдопапиларна и микропапиларна архитектура, а рядко са плоски. Те цитологично приличат на карцином, но инвазия през базалната мембрана липсва. Клетъчната полярност е дифузна и силно нарушена, с ядра, които достигат и се натрупват на повърхността на лумена. Цитологично се наблюдават злокачествени характеристики със значителни нарушения по ядрената мембрана, хиперхромазия или необичайно големи ядра. Могат да се наблюдават и митози;

В някои случаи разграничаването на дисплазия от реактивни епителни промени може да бъде много трудно. Възпаленият билиарен епител може да има леко изразен ядрен атипизъм, увеличено съотношение ядро/цитоплазма, хиперхромазия и ядрена дезорганизация. Наличието на остро възпаление (особено с наличие на интраепителни неутрофили) благоприятства реактивен процес.
Ангажирането на синусите на Rokitansky-Aschoff и перибилиарните слузни жлези от дисплазия могат да имитират инвазивни карциноми.

Когато се открие карцином ин ситу в жлъчния мехур, трябва да се разгледат добре съседните области, за да се изключи инвазия.
Разпространението на карцинома in situ в синусите на Rokitansky-Aschoff не трябва да се бърка със стромална инвазия. Синусите на Rokitansky-Aschoff представляват епителни инвагинации, покрити не-неопластичен жлъчен епител с интактна (непокътната, цяла) базална ламина, а преминаването на BilIN в метапластичните пилорни жлези може да наподобява инвазия.
Ако не се открие инвазивен карцином, не се препоръчва по-нататъшно лечение.

Необичайни хистологични подтипове на високостепенна дисплазия/карцином in situ на жлъчен мехур:

Като такъв подтип се описва карцином с клетки тип "пръстен с печат (пръстен с камък)", който се ограничава до повърхностния епител и епителните инвагинации на жлъчния мехур. Атипичните пръстеновидни клетки с печат са имунореактивни за кератин, СЕА (карциноембрионален антиген - carcinoembryonic antigen) и р53 (Tumor protein p53).

Тази необичайна форма на карцином in situ обаче трябва да бъде разграничавана от доброкачествените епителни клетки, които придобиват вид на пръстен с печат, когато биват излющени в лумена на дилатираните метапластични пилорни жлези при случаите на хроничен холецистит.
СЕА-отрицателните клетки често не са добре запазени, нямат ядрен атипизъм и изглеждат плаващи в лумена на жлезата, смесени с други дегенериращи епителни и възпалителни клетки.

Муцин-съдържащите хистиоцити (муцифаги), които понякога се срещат при мукоцеле (слузна киста) на жлъчен мехур, може да наподобяват високостепенна дисплазия с клетки тип пръстен с печат, като тези муцифаги са кератин, СЕА и р53 негативни.

Високостепенна плоскоклетъчна дисплазия често се наблюдава в близост до инвазивен плоскоклетъчен карцином, което предполага, че тези патологични промени са междинните стъпки в развитието на инвазивен плоскоклетъчен карцином.

Морфологичният тип карцином in situ невинаги съвпада с този на съответния инвазивен карцином.

Дисплазия и карцином in situ са наблюдавани в областите на интактна (неувредена) лигавица, които се намират в близост до почти всички инвазивни карциноми. Тези два типа изменения не представляват необичаен неопластичен растеж, защото често се наблюдава нормален или метапластичен епител между инвазивните и in situ карциномите.

Преканцерозни изменения на жлъчните пътища:

Съществуват два основни вида премалигнени (предракови) лезии на жлъчните пътища:

• конвенционална (плоска) дисплазия, която е подобна на премалигнените лезии на други органи;
• доброкачествени (повдигнати) новообразувания на жлъчните пътища, които могат да имат злокачествен потенциал. Този вид може да се разглежда като туморна (образуваща туморна маса) дисплазия и като такава показва много сходства с аденокарцином на дебелото черво.

Световната здравна организация (СЗО) дефинира плоските изменения като дисплазия (промяна във вида на клетките или тъканите) или интраепителна неоплазия (анормално разрастване) и не се препоръчва използването на термините епителен атипизъм, атипична хиперплазия и атипична аденоматозна хиперплазия за микроскопски, случайни форми на преинвазивни епителни пролиферации (увеличане на броя на клетките в дадена тъкан).

Въз основа на степента на цитологичната (клетъчна) и архитектурната (структурната) атипия, дисплазията обикновено се класифицира като ниско- или високостепенна, като в голям процент от случаите високостепенната дисплазия се означава като карцином in situ.
Терминът карцином in situ (carcinoma in situ — CIS) се използва за състояния, при които има сигурни доказателства за карциноматозни промени. Един основен проблем при този подход е, че случаи, диагностицирани като CIS се включват в категория "карцином", а по-ниските по стадий лезии се означават като клинично незначителни.

Обикновено премалигнените лезии се откриват случайно по време на изследване на други патологични състояния. Повечето от измененията се откриват при пациенти с инвазивен карцином, като е много необичайно откриването на високостепенна дисплазия в отсъствие на инвазивен карцином.

Честотата на случаите с дисплазия е по-висока в региони, където жлъчните ракови заболявания са по-чести. Също така има постепенно увеличаване на средната възраст на пациентите с неопластична трансформация — 58-годишна възраст при високостепенната дисплазия.
По правило, плоските прекурсорни неоплазми не образуват клинично или дори макроскопски установими лезии. Тези, които образуват ясно видими лезии, се разглеждат като маса-образуващи преинвазивни неоплазми.

Карциномът in situ на жлъчните пътища се характеризира с неконтролируема пролиферация на атипични цилиндрични, кубовидни и продълговати клетки. Случаите с цилиндрични клетки могат да свързани с псевдостратификация (лъжливо разслояване) и хиперхромазия (по-интензивно ядрено оцветяване), подобно на дисплазията на дебелото черво.
Уголемяване на ядрата и загуба на полярност може да помогне за различаването на неоплазия от реактивен атипизъм. В някои от случаите ядрата са големи, яйцевидни и еднакви по вид. Други могат да имат повече плеоморфни (могат да се проявят в повече от една форма) и неправилни кубични клетки. Често присъстват митотични (митоза - вид клетъчно делене) фигури, апоптозни (апоптоза - програмирана клетъчна смърт) клетки, както и гигантски клетки.

Диагноза

Диагнозата на плоските прекурсорни лезии е почти невъзможна при наличието на ограничена цитологична информация — например взимане на проба с четка или промивка. Малките лезии обикновено са неразличими от реактивна атипия, а по-напреднала дисплазия (CIS) е трудно да се различи от инвазивни карциномни клетки.

Диференциална диагноза

Основната диференциална диагноза на дисплазията на жлъчните пътища се прави с реактивния епителен атипизъм, при който жлъчният епител се характеризира с развиваща се маркирана атипия след нараняване или от други външни причини (напр. инструментално изследване), или от вътрешни фактори като склерозиращ холангит, камъни в жлъчката или паразити.

Други епителни изменения, които имитират дисплазия, са хиперплазия (увеличаване на броя на клетките) и метаплазия (преобразуване на клетъчния тип). Тяхното различаване обикновено представлява особена трудност, тъй като клетките (по дефиниция) имат нормален външен вид. Изключение прави чревната метаплазия, при която цитологията по своята същност е необичайна. Чревната метаплазия често е придружена от карцином in situ или инвазивен карцином.

При пациенти с инвазивен карцином, дисплазията може да бъде трудна за разграничаване в сравнение с началното засягане на съседната лигавица от инвазивен карцином, което се означава като "канцеризация" или "колонизация" на повърхностния епител. Въпреки че има множество молекулни промени, които настъпват в жлъчните клетки по време на неопластична трансформация, съществува трудност при определянето кои от тези промени са специфични за канцерогенеза и кои могат да се използват като диагностичен маркер и дали те не са епифеномен (второстепенно явление).

Втората премалигнена промяна на жлъчните пътища е туморната (туморна маса-формиращата) прекурсорна лезия.

Маса-формиращите интрамукозни (в лигавицата) новообразувания на жлъчния епител са или полипи, или кистаденоми. Тези прекурсорни лезии могат да бъдат диагностицирани чрез рентгенови или ендоскопски методи, тъй като те формират клинично откриваеми туморни изменения, за разлика от обичайните прекурсори.

Полиповидните преинвазивни лезии на жлъчните пътища са означени като: аденоми, папиломи, папиломатоза (аденоматоза) и папиларни аденокарциноми, въз основа на техния модел на растеж, брой, разпространение и степен на злокачествена промяна.
Тези лезии представляват жлъчните "двойници" на аденомите на дебелото черво, а някои от клиничните и патологичните характеристики на тази лезии са подобни на панкреасните интрадуктални папиларно-муцинозни неоплазми, поради което тези тумори се означават понякога и като "жлъчни интрадуктални папилирно-муцинозни неоплазми".

Аденомите и папиломите се срещат рядко — при по-малко от 1% от холецистектомиите.
За разлика от конвенционалната (плоска) дисплазия, туморната преинвазивна неоплазия на жлъчните пътища често се развива в отсъствието на инвазивен карцином.

Аденоми се наблюдават предимно при жените, като около 10% са множествени. Някои от тях могат да покриват цялата повърхност на лигавицата, като в този случай се използва термина "папиломатоза" или "аденоматоза". Аденоми са наблюдавани във връзка със синдрома на Peutz-Jeghers (Пойтц-Йегерс) и синдрома на Гарднър (Gardner), аномални сливания на панкреатобилиарния канал, а също и при холелитиаза (камъни в жлъчния мехур).

Хепатобилиарните кистаденоми и кистаденокарциноми, които са аналогични на муцинозните кистични неоплазми на панкреаса, също се считат за маса-образуващи преинвазивни новообразувания. Това са мултилокуларни (състоят се от множество малки части) кистични лезии, които се срещат предимно при възрастни жени. Покривният епител се състои от кубични до цилиндрични клетки, които понякога имат изобилие от апикален муцин.

Въпреки че повечето хепатобилиарни кистични неоплазми показват доброкачествени цитоархитектурни характеристики, някои от тях могат да крият инвазивен карцином. Карциномът може да бъде фокален (огнищен), поради което се препоръчва задълбочено хистологично (тъканно) изследване.

Интрадукталните папиларни неоплазми (IPN) на екстрахепаталните (извънчернодробните) жлъчни пътища са рядко явление, което съставлява приблизително 10% от всички резектабилни (който може да се премахне с операция) случаи на неоплазми на жлъчните пътища.
По-рано, локализираните нискостепенни лезии понякога са означавани като "папиларни аденоми", високостепенните лезии като "неинвазивен папиларен карцином", а дифузните (ниско- или високостепенни) лезии като "папиломатоза".

Панкреатобилиарният фенотип (вид) се среща най-често, последван от интестинален (чревен), стомашен и онкоцитен фенотипове. За разлика от панкреасната интрадуктална папиларно-муцинозна неоплазма (IPMN), голяма част от жлъчните IPN не са муцинозни. Интрадукталната папиларна неоплазма може да бъде кистозна и да се обърка с кистозно новообразувание на лигавицата.

В сравнения с IPMN на панкреаса, честота на инвазивните карциноми на жлъчните IPN е много по-висока — 50-70% от интрадукталните папиларни неоплазми са свързани с инвазивен карцином при случаите с резекция.

Инвазивният модел често е тубуларен или муцинозен, като може да се развие и недиференциран, дребноклетъчен или едроклетъчен невроендокринен тип карцином.
MUC1 (муцин 1, mucin 1) често се наблюдава при инвазивните случаи и може да се използва за оценка на злокачествения потенциал на тумора.
Неинвазивните и минимално инвазивните папиларни тумори имат отлична дългосрочна прогноза.

Инвазивните папиларни карциноми също имат по-добра прогноза в сравнение с непапиларните холангиокарциноми.

Факторите, свързани с по-лоша средна преживяемост, включват:

• присъствие и дълбочина на туморната инвазия;
• положителни резекционни ръбове;
• експресия на MUC1 и CEA (Carcinoembryonic Antigen, карциноембрионален антиген);

Подобно на панкреаса, интрадуктална тубуларна неоплазма на общия жлъчен канал (ductus choledochus) също е описана. При това състояние интрадукталната част показва предимно тубуларна морфология, без папиларен строеж. Синхронното засягане на канала на панкреаса и жлъчните пътища от интрадуктални папиларно-муцинозни тумори рядко се случва, което показва, че интрадукталните папиларни неоплазми на панкреаса и жлъчните пътища могат да бъдат отделни заболявания.

Последното преканцерозно състояние, което се разглежда в МКБ D01.5 Карцином in situ на черен дроб, жлъчен мехур и жлъчни пътища, е:

Карцином in situ на ампулата на Vater (Фатер):

Общият жлъчен канал — ductus choledochus, се образува при сливането на мехурния канал (ductus cysticus) и общия чернодробен канал (ductus hepaticus communis), като неговата дължина е около 7-8 см. Ductus choledochus се слива с големия канал на задстомашната жлеза (панкреас) — ductus pancreaticus — и образува с него ampulla hepatopancreatica (ампула на Фатер, ampulla Vateri), която от своя страна се отваря на върха на papilla duodeni major (папила на Vater).

Въпреки че ампулата на Фатер представлява малка анатомична структура, тя и заобикалящия периампуларен дуоденум (дванадесетопръстник) дават началото на значително разнообразие от тумори, които често водят до значителни симптоми поради стратегическото място на ампулата при сливането на панкреасния и жлъчния канал.
Ампулата включва няколко вида епител:

• дуоденална мукоза (лигавица), която покрива папилата на Фатер;
• епителът на панкреасния канал и този на дисталната част на общия жлъчен канал;
• епителът, покриващ общия жлъчен канал;

Епителът, покриващ жлъчните канали и общия канал, е панкреатобилиарен тип, докато папилата е покрита от интестинален тип епител.

Новообразуванията, развиващи се в областта на ампулата могат да имат предимно интестинална (чревна) или панкреатобилиарна характеристика, или могат да имат смесен вид.
Повечето ампуларни неоплазми са аденокарциноми, въпреки че някои невроендокринни тумори също се развиват от този регион.

Интестиналният тип преинвазивни новообразувания (аденоми), подобни на тези, развиващи се върху дуоденалната повърхност, могат да се появят и вътре в ампулата, като в този регион могат да се развият и неинвазивни панкреатобилиарен тип неоплазми.

Терминът интра(вътре)ампуларна папиларно-тубуларна неоплазма обхваща всички туморни интраепителни неоплазми, които се развиват основно в ампулата на Vater, за да се избегне объркването с интрадукталната папиларно-муцинозна неоплазма (IPMN) и интрадукталните тубулопапиларни неоплазми на панкреаса.

Интраампуларната папиларно-тубуларна неоплазия (IAPN) представлява жлезисто новообразувание, което се представя като значителен екзофитен (растящ навън от органа), ясно разпознаваем маса — образуващ тумор (приблизително > 1 см), който е преинвазивен и расте изключително или предимно (>75%) в ампулата на Vater: в ампуларния канал и/или в много отдалечени сегменти на общия жлъчен канал или главния панкреасен канал.

IAPN се разглежда като вътреампуларен аналог на интрадукталната папиларна неоплазия на панкреатобилиарните пътища, като например:

• интрадукталната папиларно-муцинозна неоплазма (IPMN) панкреаса;
• интрадукталната тубуло-папиларна неоплазма (ITPN) на панкреаса;
• интрадукталната папиларна неоплазия на жлъчните пътища (IPNB);
• интрадукталната холецистна папиларно-тубуларна неоплазма (ICPN) на жлъчния мехур;

IAPN съставлява около една трета от ампуларните жлезисти неоплазми, като повечето пациенти са мъже около 60-годишна възраст, при които обикновено е налице жълтеница.

Патоморфология

На повърхността на дуоденалната лигавица IAPN показва полусферични издатини, покрити със здрава лигавица, често с разширен отвор на папилата, откъдето в лумена на дванадесетопръстника могат да навлизат възелчета от гранулационна тъкан. При случаи на инвазия може да се види и разязвяване.

На хистологичен срез интраампуларната папиларно-тубуларна неоплазия се характеризира с екзофитен растеж в границите на дилатираните (разширените) интраампуларни канали и образуване на обструктивни (запушващи) полиповидни или папиларни маси, често с дилатация (разширение) на възходящите жлъчни или панкреасни канали.
Средният размер на тумора е 2.7 см.

Микроскопски, подобно на други интрадуктални папиларни тумори на панкреатобилиарния тракт, карциномът in situ на ампулата на Vater показва различна степен на папиларен или тубуларен растеж (повечето случаи проявяват комбинация от двата вида растеж), показва различна степен на дисплазия (при повечето случаи е налице комбинация от ниско- и високостепенна дисплазия) и демонстрира различни клетъчни линии като:

• чревна (INT);
• панкреатобилиарна (PB);
• стомашна (G);
• неопределена (повечето случаи имат смесена характеристика);

Имунофенотипните характеристики показват, че INT типа клетки често са положителни за MUC2 (Mucin 2, муцин 2), CDX2 (caudal type homeobox 2) и CK20 (Keratin 20), докато PB тип клетки са по-често положителни за MUC1, MUC5AC, MUC6 и CK7.
Значителна част от карциномите in situ на ампулата на Фатер показват припокриване в тяхната експресия (например половината от INT типа клетки показват CK7 позитивност), но това не води до изненада, ако преходният характер на ампулата и честотата на смесените фенотипове на хистологично ниво са взети под внимание.

Молекулярно охарактеризиране на IAPN като отделно туморно образувание не е възможно до момента. Различни молекулярни прояви, като мутации в KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), BRAF (B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase), APC (Adenomatous polyposis coli), SMAD4 (SMAD family member 4) и TP53 (tumor protein p53) гените, а също и микросателитна нестабилност, допринасят за хистогенезата (процесът на образуване и развитие на тъкани) и прогресията на панкреатобилиарните и дуоденалните (на дванадесетопръстника) тумори и могат да бъдат открити в IAPN и свързаните с него инвазивни карциноми.

Интраампуларната папиларно-тубуларна неоплазия често (в около 80% от случаите) е свързана с инвазивен карцином при поставяне на диагнозата, но степента на инвазия често е по-малка от 1 см. Инвазивните карциноми обикновено засягат тубуларните жлези, което може да затрудни разграничаването на инвазивен от неинвазивен тумор.
Инвазивните карциноми обикновено са или INT, или PB тип, а техните клетъчни линии често са сходни с тези на преинвазивните състояния, като INT тип неопластичните жлези могат да се трансформират в PB тип.

Лечение

При лечението хирургичната резекция е първият избор за това заболяване.
Не се препоръчва ендоскопска папилектомия (премахване на папилата на Фатер), защото IAPN често се развива дълбоко в ампулата и може да се разпространи към общия жлъчен канал или главния панкреасен канал и освен това често има висока степен на дисплазия (промяна във вида на клетките или тъканите) и инвазия (навлизане в съседните тъкани).

Прогноза

Неинвазивните интраампуларни папиларно-тубуларни неоплазми имат отлична прогноза, докато новообразуванията с инвазия показват злокачествено поведение, но имат значително по-добра прогноза в сравнение с други инвазивни карциноми на ампулата.

Някои от патологичните параметри са важни прогностични фактори:

• pTNM — патологична класификация на база взета хирургична проба;
• резидуален (остатъчен) тумор (R);
• модел на растеж (инфилтрационен или експанзивен);
• съдова инвазия (навлизане в съдовете);
• начално туморно развитие;

Изображение: freepik.com