Опиоидни анестетици (Opioid anesthetics) | ATC N01AH

Опиоидите са вещества, които действат върху опиоидните рецептори, за да предизвикат ефект, подобен на морфина. Опиоидите са естествено открити в растението опиев мак и действат в мозъка, за да произведат различни ефекти, включително облекчаване на болката с много от тези лекарства.

Терминът опиати се е използвал за означаване на лекарства, получени от опиума-морфин и кодеин, както и за полусинтетичните на морфина. След създаването на синтетични препарати с морфиноподобни ефекти, с термина опиоиди се означават всички лекарства, природни и синтетични, с морфиноподобно действие. Към опиоидите се отнасят вече и антагонистите на морфиноподобните лекарства. Рецепторите, с които се свързват тези лекарства, се наричат също опиоидни.

Показания за употреба

Обичайните специфични употреби на опиоидни анестетици, които са одобрени от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ, включват употреба по време на почти всяка фаза на операцията, включително употреба по време на предварителна индукция при състояния на хронична болка, въвеждане на анестезия, поддръжка, както и за намаляване на непосредствената следоперативна болка и намаляване на възбудата. Дългосрочното следоперативно контролиране на болката с използване на опиоиди също е одобрена за употреба. Тъй като популярността на регионалните блокове нараства, важно е да се отбележи, че опиоидните анестетици също са получили одобрение за аналгетична добавка в техниките за обща и регионална анестезия.

С нарастването на популярността на мултимодалните анестетични подходи, опиоидите се превърнаха в едни от най-често срещаните добавки, използвани по време на хирургически процедури за въвеждане и поддържане на анестезия. Доказано е, че мултимодалният подход намалява честотата и тежестта на нежеланите ефекти, които обикновено могат да съпътстват употребата на опиоиди.Проучванията, изследващи използването на добавянето на опиоиди към локалната анестезия, показват, че те са много ефективни, което води до намаляване на необходимостта или употребата на допълнителна интраоперативна аналгезия и по-добър контрол на следоперативната болка.

Противопоказания за употреба

• Препоръчва се избягване на употребата на опиоиди при пациенти, които са приемали МАО инхибитор в рамките на 14 дни поради повишения риск от серотонинова токсичност.
• Препоръките също така включват повишено внимание при пациенти, които понастоящем приемат селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин (SSRIs) или инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин (SNRIs).
• Други противопоказания/предупреждения включват пациенти в напреднала възраст поради повишена вероятност от полифармация/лекарствени взаимодействия. Той също така увеличава риска от делириум, объркване и повишена седация, въпреки че причината за делириум е противоречива.
• Необходимо е повишено внимание и при бъбречно или чернодробно увреждане.
• Избягването на опиоиди също е предложение при пациенти с белодробно увреждане (например хронична обструктивна белодробна болест - ХОББ). По същия начин е необходимо повишено внимание при пациенти с повишено вътречерепно налягане, брадиаритмии или стомашно-чревна обструкция поради често срещаните нежелани реакции, които се появяват при употребата на опиоиди.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-често срещаните нежелани реакции на интравенозния опиоиден анестетик включват:

• обостряне на хипотония
• респираторна депресия/апнея
• брадикардия
• сомнолентност
• задържане на урина
• запек

Други потенциални неблагоприятни ефекти включват повишено вътречерепно налягане в резултат на хиперкапния, ригидност, делириум, постоперативно гадене и повръщане, сърбеж, илеус и потенциал за развитие на хипералгезия, предизвикана от опиоиди или развитие на навици за злоупотреба – риск от нежеланите ефекти се увеличават с увеличаване на възрастта на населението или с увеличаване на съпътстващите заболявания на пациента. Рискът от нежелани реакции, наблюдавани при употреба на опиоиди, е намален чрез намаляване на дозата, щадяща опиоиди или мултимодална аналгезия.

Бременност и кърмене

Продължителната употреба на опиоидни анестетици по време на бременност може да причини синдром на отнемане на опиоиди при новородени. Наличните данни при бременни жени са недостатъчни, за да информират за свързан с лекарства риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт.

Опиоидите преминават през плацентата и могат да предизвикат респираторна депресия и психо-физиологични ефекти при новородени. Опиоиден антагонист, като налоксон, трябва да е наличен за обръщане на индуцирана от опиоиди респираторна депресия при новородени. Лекарството не се препоръчва за употреба при жени по време и непосредствено преди раждането, когато употребата на по-кратко действащи аналгетици или други аналгетични техники са по-подходящи. Опиоидните аналгетици могат да удължат раждането чрез действия, които временно намаляват силата, продължителността и честотата на маточните контракции. Този ефект обаче не е последователен и може да бъде компенсиран от повишена степен на дилатация на шийката на матката, която има тенденция да съкращава раждането.

Ползите за развитието и здравето от кърменето трябва да се вземат предвид заедно с клиничната нужда на майката от терапия.

При кърмачета могат да се появят признаци на отнемане при спиране на приложението на майката на опиоиден анестетик или при спиране на кърменето. Налоксонът може да ускори отнемането на опиоиди при кърмено бебе, чиято майка е получавала опиоид.

Симптоми на предозиране

Острата опиоидна интоксикация се характеризира с еуфория и сънливост. Стомашно-чревните ефекти включват гадене, повръщане и запек.

Основният токсичен ефект е намалена честота и дълбочина на дишането, което може да прогресира до апнея. Други усложнения (например белодробен оток, който обикновено се развива в рамките на минути до няколко часа след предозиране с опиоиди) и смърт са резултат предимно от хипоксия. Зениците са миотични. Могат да се появят и делириум, хипотония, брадикардия, понижена телесна температура и задържане на урина.

Серотонинов синдром понякога се появява, когато фентанил, меперидин, трамадол, метадон, кодеин или оксикодон се приемат едновременно с други лекарства, които имат серотонинергични ефекти (например селективни инхибитори на обратното захващане на серотонин, инхибитори на моноаминооксидазата). Серотониновият синдром се състои от едно или повече от следните:

• хипертония
• тремор и хиперрефлексия
• диафореза
• възбуда
• температура над 38 градуса по целзий

Лекарствени взаимодействия

Като клас лекарства, опиоидите са свързани с тесен терапевтичен индекс, широка вариабилност между пациентите в отговора и потенциално животозастрашаваща токсичност.

Съществуват редица механизми, чрез които лекарствата взаимодействат помежду си и можем да разделим повечето от тях на две общи категории: фармакокинетични и фармакодинамични взаимодействия. При фармакокинетичните лекарствени взаимодействия едно лекарство влияе върху абсорбцията, разпределението, метаболизма или екскрецията на друго. Когато възникнат фармакодинамични лекарствени взаимодействия, две лекарства имат адитивни или антагонистични фармакологични ефекти. Всеки вид лекарствено взаимодействие може да доведе до нежелани ефекти при някои пациенти.

Депресанти на централната нервна система

Едновременната употреба на опиоидни анестетици с други депресанти на ЦНС, включително успокоителни, хипнотици, транквиланти, общи анестетици, фенотиазини, други опиоиди и алкохол, може да увеличи риска от респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт.

Когато се обмисля комбинирана терапия с някое от горните лекарства, дозата на едното или и на двата агента трябва да се намали.

Инхибитори на CYP3A4

Тъй като изоензимът CYP3A4 играе основна роля в метаболизма на опиоидите, лекарства, които инхибират активността на CYP3A4, могат да причинят намален клирънс, което може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на опиоидите и да доведе до повишени или удължени опиоидни ефекти. Тези ефекти могат да бъдат по-изразени при едновременна употреба на 3A4 инхибитори.

Индуктори на CYP3A4

Индукторите на CYP450 3A4 могат да индуцират метаболизма на опиоидите и следователно могат да причинят повишен клирънс на лекарството, което може да доведе до намаляване на плазмените им концентрации, липса на ефикасност или евентуално развитие на синдром на отнемане при пациент, който е развил физически зависимост от опиоиди.

След спиране на лечението с индуктор на CYP3A4, тъй като ефектите на индуктора намаляват, плазмената концентрация на опиоида ще се повиши, което може да увеличи или удължи както терапевтичните, така и нежеланите ефекти и може да причини сериозна респираторна депресия.

МАО инхибитори

Трябва да се избягва употребата на опиоиди при пациенти, които изискват едновременно приложение на инхибитор на моноаминооксидазата (МАО) или в рамките на 14 дни след спиране на такова лечение, тъй като се съобщава за тежко и непредвидимо усилване от МАО инхибитори при опиоидни аналгетици.

Опиоидни аналгетици със смесен агонист/антагонист и частичен агонист

Смесените аналгетици агонист/антагонист (пентазоцин, налбуфин и буторфанол) и частични агонисти (бупренорфин) могат да намалят аналгетичния ефект на опиоида или да ускорят симптомите на отнемане.

Антихолинергици

Антихолинергиците или други лекарства с антихолинергична активност, когато се използват едновременно с опиоидни аналгетици, могат да доведат до повишен риск от задържане на урина и/или тежък запек, което може да доведе до паралитичен илеус.

Фармакологична характеристика

Характерно е, че опиоидите проявяват ефектите си чрез взаимодействие с няколкото вида опиоидни рецептори в тялото. Тези взаимодействия могат да доведат до редица рецепторни отговори от индуциране на най-голяма рецепторна активност до никаква активност. Тези лекарства, които предизвикват най-дълбокия рецепторен отговор, се наричат агонисти, докато тези, които предизвикват частичен отговор, са известни като частични агонисти, а тези, които не предизвикват никаква активност, се описват като антагонисти.

Въпреки че съществуват множество подгрупи, има само три основни опиоидни рецептора. Тези рецептори са известни като мю-опиоиден рецептор, делта-опиоиден рецептор и гама-опиоиден рецептор. Рецепторът, подобен на опиоиден рецептор (ORL1), също се счита за система от опиоидни рецептори. Всеки от тези рецептори е изграден от 7 трансмембранни протеина, които се свързват с G-протеини. След взаимодействието на рецептора и лиганда води до активиране на G-протеина, G-алфа и G бета-гама субединици се разделят и се движат, за да въздействат на различни вътреклетъчни пътища, включително киназни каскади и различни протеини. Въпреки че това активиране на рецептора води до много ефекти надолу по веригата, модулацията на йонните канали изглежда е една от най-критичните непосредствени последици. Например, след активиране на рецептора, G-алфа субединицата директно променя проводимостта на калиевия канал, което води до хиперполяризация на клетката и намалена възбудимост на невроните.G бета-гама субединицата изглежда допълнително допринася за тази промяна в мембранния потенциал чрез намаляване на проводимостта на калция.

Фармакодинамичният отговор към опиоид зависи от рецептора, към който се свързва, неговия афинитет към този рецептор и дали опиоидът е агонист или антагонист. Всяка група опиоидни рецептори предизвиква различен набор от неврологични реакции, като подтиповете на рецепторите (като мю-1 и мю-2 например) осигуряват още по-измеримо специфични отговори. Уникален за всеки опиоид е неговият отличителен афинитет на свързване към различните класове опиоидни рецептори (например мю, каппа и делта опиоидните рецептори се активират при различни величини според специфичния афинитет на свързване към рецептора на опиоида).

Дозировка и начин на употреба

Начинът на приложение при употреба на опиоидни анестетици е разнообразен и включва епидурален, интратекален и интравенозен. Основният начин на приложение на опиоиден анестетик е интравенозен или при многократни инжекции, или при продължителна инфузия. Смеси от локален анестетик и опиоиди при интратекален подход също са полезни за избрани случаи.

Дозировката зависи от вида на анестезия и състоянието на пациента.

Заглавно изображение: CCO Public domain