фентанил (fentanyl) | ATC N01AH01

Фентанилът е мощен синтетичен опиоид, който е подобен на морфина, но е 50 до 100 пъти по-мощен от него.

Показания за употреба

Показанията за употреба на фентанил са:

• за краткотрайно аналгетично действие по време на периодите на анестезия, премедикация, индукция и поддържане, и в непосредствения следоперативен период (стая за възстановяване) при необходимост
• за употреба като опиоидна аналгетична добавка при обща или регионална анестезия
• за приложение с невролептик като анестетична премедикация, за въвеждане на анестезия и като допълнение при поддържане на обща и регионална анестезия
• за употреба като анестетик при избрани пациенти с висок риск, като тези, подложени на отворена сърдечна хирургия или някои сложни неврологични или ортопедични процедури

Противопоказания за употреба

Употребата на фентанил е противопоказана при пациенти с известна непоносимост към лекарството или други опиоидни агонисти.

Предупреждения и предпазни мерки

Първоначалната доза на фентанил трябва да бъде подходящо намалена при пациенти в напреднала възраст и изтощени пациенти. Ефектът от първоначалната доза трябва да се има предвид при определяне на нарастващите дози.

Съобщава се, че азотният оксид предизвиква сърдечно-съдова депресия, когато се прилага с по-високи дози фентанил. Някои форми на проводникова анестезия, като спинална анестезия и някои перидурални анестетици, могат да променят дишането чрез блокиране на междуребрените нерви.

Фентанилът може също да промени дишането. Следователно, когато фентанилът се използва като допълнение към тези форми на анестезия, анестезиологът трябва да е запознат с физиологичните промени и да е готов да ги управлява при пациентите, избрани за тези форми на анестезия.

Когато се използва транквилант с фентанил, може да се понижи белодробното артериално налягане. Този факт трябва да се има предвид от тези, които провеждат диагностични и хирургични процедури при интерпретация на белодробни артериални измервания на налягането могат да определят окончателното лечение на пациента. Когато се използват високи дози или анестетични дози фентанил, дори относително малки дози диазепам могат да причинят сърдечно-съдова депресия.

Когато фентанил се използва с транквилант, може да се появи хипотония. Ако се появи, възможността за хиповолемия също трябва да се обмисли и овладее с подходяща парентерална терапия с течности.

Повишено кръвно налягане, със или без предшестваща хипертония, се съобщава след приложение на фентанил, комбиниран с невролептик. Това може да се дължи на необясними промени в симпатиковата активност след големи дози.

Много невролептици се свързват с удължаване на QT интервала, torsades de pointes и сърдечен арест. Невролептиците трябва да се прилагат с изключително внимание при наличие на рискови фактори за развитие на синдром на удължен QT и torsades de pointes, като:

• клинично значима брадикардия (по-малко от 50 удара в минута)
• всяко клинично значимо сърдечно заболяване, включително изходно ниво удължен QT интервал
• лечение с антиаритмични средства от клас I и клас III
• лечение с инхибитори на моноаминооксидазата
• едновременно лечение с други лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала
• електролитен дисбаланс, по-специално хипокалиемия и хипомагнезиемия или съпътстващо лечение с лекарства (например диуретици), които могат да причинят електролитен дисбаланс.

Мониторинг на ЕКГ е показан, когато невролептично средство се използва заедно с фентанил като анестетична премедикация, за въвеждане на анестезия или като добавка при поддържане на обща или регионална анестезия.

Жизнените показатели трябва да се наблюдават рутинно.

Нарушено дишане

Фентанил трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест, пациенти с намален респираторен резерв и други с потенциално компрометирано дишане. При такива пациенти опиоидите могат допълнително да намалят респираторното задвижване и да увеличат съпротивлението на дихателните пътища. По време на анестезия това може да се управлява чрез асистирано или контролирано дишане.

Увредена чернодробна или бъбречна функция

Фентанил трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с чернодробна и бъбречна дисфункция поради важността на тези органи в метаболизма и екскрецията на лекарства.

Сърдечно-съдови ефекти

Фентанилът може да предизвика брадикардия, която може да се лекува с атропин. Фентанил трябва да се използва с повишено внимание при пациенти със сърдечни брадиаритмии.

Взаимодействия с лекарства

Други лекарства, потискащи ЦНС (например барбитурати, транквиланти, опиоиди и общи анестетици) ще имат адитивни или потенциращи ефекти с фентанил. Когато пациентите са получавали такива лекарства, дозата на фентанил трябва да бъде по-малко от обикновено.

Педиатрична употреба

Безопасността и ефикасността на фентанил цитрат при деца под две години не са установени. Докладвани са редки случаи на необяснима клинично значима метхемоглобинемия при недоносени новородени, подложени на спешна анестезия и операция, която включва комбинирана употреба на фентанил, панкуроний и атропин. Не е установена пряка причинно-следствена връзка между комбинираната употреба на тези лекарства и съобщените случаи на метхемоглобинемия.

Наранявания на главата и повишено вътречерепно налягане

Фентанил трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които могат да бъдат особено податливи на респираторна депресия, като пациенти в кома, които може да имат нараняване на главата или мозъчен тумор. В допълнение, фентанилът може да затъмни клиничното протичане на пациенти с нараняване на главата.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-честите нежелани реакции на фентанил, които засягат повече от 10% от хората, включват гадене, повръщане, запек, сухота в устата, сомнолентност, объркване и астения (слабост). По-рядко, при 3-10% от хората, фентанилът може да причини коремна болка, главоболие, умора, анорексия и загуба на тегло, виене на свят, нервност, тревожност, депресия, грипоподобни симптоми диспепсия (нарушено храносмилане), задух, хиповентилация, апнея и задържане на урина. Употребата на фентанил също се свързва с афазия. Въпреки че е по-мощен аналгетик, фентанилът има тенденция да предизвиква по-малко гадене, както и по-малко хистамин-медииран сърбеж, отколкото морфин.

Най-опасният неблагоприятен ефект на фентанил е респираторна депресия, тоест намалена чувствителност към въглероден диоксид, което води до намалена скорост на дишане, което може да причини аноксично мозъчно увреждане или смърт. Този риск се намалява, когато дихателните пътища са обезопасени с ендотрахеална тръба (както по време на анестезия). Този риск е по-висок при специфични групи, като тези с обструктивна сънна апнея.

Брадикардия: фентанилът намалява сърдечната честота чрез повишаване на тонуса на блуждаещия нерв в мозъчния ствол.

Вазодилатация: Също така вазодилатира артериалните и венозните кръвоносни съдове чрез централен механизъм, като основно забавя вазомоторните центрове в мозъчния ствол. В по-малка степен той прави това чрез пряко въздействие върху кръвоносните съдове. Това е много по-задълбочено при пациенти, които вече имат повишено симпатиково желание, като пациенти с високо кръвно налягане или застойна сърдечна недостатъчност. Не повлиява контрактилитета на сърцето, когато се прилагат редовни дози.

Бременност и кърмене

Категория бременност на фентанил: C.

Проучванията върху животни не успяха да разкрият доказателства за тератогенност; обаче се съобщава за известна репродуктивна токсичност. Употребата на фентанил от майката може да причини симптоми на отнемане и респираторна депресия при новороденото. Няма контролирани данни за бременност при хора.

При употребата на фентанил при жени по време на раждане, симптомите на неонатална респираторна или неврологична депресия не са по-чести, отколкото би се очаквало при кърмачета на нелекувани майки. Съобщава се за преходна неонатална мускулна ригидност при кърмачета.

Хроничното лечение на майката с фентанил по време на бременност е свързано с преходна респираторна депресия, промени в поведението или гърчове при новородени, характерни за синдрома на неонатална абстиненция.

Това лекарство се екскретира в кърмата и постига нива в коластрата, които са по-високи от серумните нива на майката. Не са докладвани нежелани реакции при кърмачета. Симптомите на отнемане на опиоиди могат да се появят при кърмачета при прекратяване на кърменето.

Симптоми на предозиране

Симптомите на предозиране включват респираторна депресия, сомнолентност, ступор, кома, отпуснатост на скелетните мускули, студена и лепкава кожа, свиване на зениците, белодробен оток, брадикардия, хипотония, обструкция на дихателните пътища и смърт. В случай на предозиране пациентите трябва да получават налоксон или налмефен, за да се обърне действието на опиоидите, както и поддържащи мерки за поддържане на дихателните пътища или напреднала поддръжка на живота в случай на спиране на сърцето.

Лекарствени взаимодействия

Опиоидите имат тесен терапевтичен индекс, широка междуиндивидуална вариабилност на отговора и потенциално животозастрашаваща токсичност.

Лекарствените взаимодействия с опиоиди могат да бъдат класифицирани в две групи: фармакодинамични и фармакокинетични лекарствени взаимодействия.

Фармакодинамичните лекарствени взаимодействия се отнасят до взаимодействия, при които лекарствата влияят директно взаимно. В този случай, когато две лекарства се прилагат едновременно, кривата концентрация-отговор на едното или и двете се променя без промяна във фармакокинетиката на обектното лекарство.

Фармакокинетични лекарствени взаимодействия се появяват, когато лекарство А (преципитиращо лекарство) пречи на абсорбцията, разпределението, метаболизма или екскрецията на лекарство В (обектно лекарство). Клинично значимите засягат главно опиоидния чернодробен метаболизъм и P-гликопротеина (P-gp). Промените в концентрациите, дължащи се на фармакокинетичните лекарствени взаимодействия, могат да се превърнат в промени в опиоидните ефекти (увеличаване или намаляване на терапевтичните или токсичните ефекти).

Депресанти на централната нервна система

Едновременната употреба на фентанил с други депресанти на ЦНС, включително успокоителни, хипнотици, транквиланти, общи анестетици, фенотиазини, други опиоиди и алкохол, може да увеличи риска от респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт.

Когато се обмисля комбинирана терапия с някое от горните лекарства, дозата на едното или и на двата агента трябва да се намали.

Инхибитори на CYP3A4

Тъй като изоензимът CYP3A4 играе основна роля в метаболизма на фентанил, лекарства, които инхибират активността на CYP3A4, могат да причинят намален клирънс на фентанил, което може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на фентанил и да доведе до повишени или удължени опиоидни ефекти. Тези ефекти могат да бъдат по-изразени при едновременна употреба на 3A4 инхибитори.

Индуктори на CYP3A4

Индукторите на CYP450 3A4 могат да индуцират метаболизма на фентанил и следователно могат да причинят повишен клирънс на лекарството, което може да доведе до намаляване на плазмените концентрации на фентанил, липса на ефикасност или евентуално развитие на синдром на отнемане при пациент, който е развил физически зависимост от фентанил.

След спиране на лечението с индуктор на CYP3A4, тъй като ефектите на индуктора намаляват, плазмената концентрация на фентанил ще се повиши, което може да увеличи или удължи както терапевтичните, така и нежеланите ефекти и може да причини сериозна респираторна депресия.

МАО инхибитори

Трябва да се избягва употребата на фентанил при пациенти, които изискват едновременно приложение на инхибитор на моноаминооксидазата (МАО) или в рамките на 14 дни след спиране на такова лечение, тъй като се съобщава за тежко и непредвидимо усилване от МАО инхибитори при опиоидни аналгетици.

Опиоидни аналгетици със смесен агонист/антагонист и частичен агонист

Смесените аналгетици агонист/антагонист (пентазоцин, налбуфин и буторфанол) и частични агонисти (бупренорфин) могат да намалят аналгетичния ефект на фентанил или да ускорят симптомите на отнемане.

Антихолинергици

Антихолинергиците или други лекарства с антихолинергична активност, когато се използват едновременно с опиоидни аналгетици, могат да доведат до повишен риск от задържане на урина и/или тежък запек, което може да доведе до паралитичен илеус.

Фармакологични характеристики

Фентанилът е синтетичен опиоид от семейството на фенилпиперидин. Подобно на други опиоиди, фентанилът е слаба база, която е силно липидоразтворима, свързана с протеини и протонирана при физиологично рН. Всички тези фактори му позволяват бързо да пресича клетъчните мембрани, което допринася за бързото му въздействие в тялото и централната нервна система.

Фентанилът, подобно на други опиоиди, действа върху опиоидните рецептори. Тези рецептори са G-протеин-свързани рецептори, които съдържат седем трансмембранни части, вътреклетъчни бримки, извънклетъчни бримки, вътреклетъчен С-края и извънклетъчен N-края. Извънклетъчният N-край е важен при диференцирането на различни видове свързващи субстрати. Когато фентанилът се свързва, сигнализирането надолу по веригата води до инхибиторни ефекти, като намалено производство на сАМР, намален приток на калциеви йони и повишен изтичане на калий. Това инхибира възходящите пътища в централната нервна система за повишаване на прага на болка чрез промяна на възприемането на болката. Това се медиира от намаляване на разпространението на ноцицептивни сигнали, което води до аналгетични ефекти.

Като μ-рецепторен агонист, фентанилът се свързва 50 до 100 пъти по-силно от морфина. Може също да се свърже с делта и капа рецептори, но с по-нисък афинитет. Има висока липидна разтворимост, което му позволява по-лесно да проникне в централната нервна система. Той отслабва „втората болка“ с първични ефекти върху бавнопроводими, немиелинирани С-влакна и е по-малко ефективен при невропатичната болка и сигналите за „първа болка“ чрез малки, миелинизирани А-влакна.

Той произвежда седация и гръбначна аналгезия чрез агонизъм на Κ-рецепторите.

Дозировка и начин на употреба

Употребата на фентанил става в болнична обстановка от анестезиолог. Фентанил се предлага в ампули.

Дозировката трябва да бъде индивидуализирана. Някои от факторите, които трябва да се вземат предвид при определяне на дозата, са възраст, телесно тегло, физическо състояние, основно патологично състояние, употреба на други лекарства, вид анестезия, която трябва да се използва, и използваната хирургична процедура. Дозата трябва да бъде намалена при пациенти в напреднала възраст.

Дозировката на фентанил може да бъде следната:

• Хирургична премедикация - 50-100 mcg/доза интрамускулно или бавно интравенозно 30-60 минути преди операцията. В допълнение към регионалната анестезия: 25-100 mcg/доза бавно интравенозно за 1-2 минути.
• Обща анестезия при малки хирургични процедури: 0,5-2 mcg/kg/доза интравенозно.
• Обща анестезия при голяма операция: 2-20 mcg/kg/доза първоначално.
• Допълнение към обща анестезия: 20-50 mcg/kg/доза интравенозно.
• Аналгезия: 1-2 mcg/kg интравенозно болус или 1-2 mcg/kg/час чрез непрекъсната интравенозна инфузия или 25-200 mcg/час.
• Силна болка: 50-100 mcg/доза интравенозно/интрамускулно на всеки 1-2 часа.
• Контролирана от пациента анестезия: 10 mcg/mL интравенозно (обичайна концентрация).

Заглавно изображение: CCO Public domain