Холангиокарцином

Холангиокарциномите са злокачествени заболявания на жлъчните канали, които могат да възникнат в черния дроб и извънчернодробните жлъчни пътища, които завършват в ампулата на Vater. Те се срещат в три анатомични области: интрахепатален, екстрахепатален (тоест перихиларен) и дистален екстрахепатален.

Перихиларните тумори са най-честите холангиокарциноми, а интрахепаталните тумори са най-рядко срещаните. Перихиларни тумори, наричани още тумори на Клацкин, се появяват при бифуркация на десния и левия чернодробни канали. Дисталните екстрахепатални тумори са разположени от горната граница на панкреаса до ампулата. Повече от 95% от тези тумори са дуктални аденокарциноми.

Епидемиология

Хепатобилиарните злокачествени заболявания съставляват в световен мащаб 13%. Холангиокарциномът представлява 15% до 20% от първичните хепатобилиарни злокачествени заболявания. Степента на честота е хетерогенна между и вътрешно континентално. Най-високите проценти на заболеваемост от холангиокарцином са отчетени в Югоизточна Азия и най-ниските в Австралия. В цяла Европа честотата на заболеваемостта варира между 0,4/100 000 и 1,8/100 000. През последните три десетилетия в Западна Европа се увеличават случаите на адаптиране към възрастта, докато заболеваемостта от екстрахепатален холангиокарцином е следвал стабилна към намаляваща тенденция. Съотношението между мъже и жени е 1:1,2–1,5 в световен мащаб. Средната възраст при диагнозата е по-голяма от 50 години. В западните индустриализирани държави средната възраст при представянето е 65 години. Не е рядкост преди 40-годишна възраст, освен при пациенти с първичен склерозиращ холангит.

Етиология

По-голямата част от пациентите развиват холангиокарцином при липса на идентифицируеми рискови фактори. Въпреки това са описани редица рискови фактори за развитие на заболяването. В западния свят най-често срещаният от тях е първичен склерозиращ холангит, възпалително заболяване на жлъчните пътища, което е тясно свързано с улцерозен колит. Епидемиологичните проучвания сочат, че рискът за живота от развитие на холангиокарцином при човек с първичен склерозиращ холангит е от порядъка на 10–15%, въпреки че аутопсийните серии са установили, че процентът е 30% при тази популация.

Някои паразитни чернодробни заболявания също могат да бъдат рискови фактори. Колонизация с чернодробни метили Opisthorchis viverrini или Clonorchis sinensis се свързва с развитието на холангиокарцином. Програмите за контрол, насочени към възпиране на консумацията на сурова и недосготвена храна, са успешни за намаляване на честотата на неоплазмата в някои страни. Хората с хронично чернодробно заболяване, независимо дали са под формата на вирусен хепатит, алкохолно чернодробно заболяване или цироза на черния дроб поради други причини, са с повишен риск на холангиокарцином. Инфекцията с бактериите Helicobacter bilis и Helicobacter hepaticus може да причини този вид карцином.

Вродените чернодробни аномалии, като синдром на Кароли, са свързани с приблизително 15% риск за живота от развитие на холангиокарцином. Наличието на камъни в жлъчката (холелитиаза) не е ясно свързано с тумора. Въпреки това вътречернодробните камъни (наречени хепатолитиаза), които са редки на запад, но често срещани в някои части на Азия, са силно свързани с холангиокарцином.

Патогенеза

Холангиокарциномът е епителна злокачествена болест, произхождаща от трансформирани холангиоцити, като предклиничните изследвания предполагат, че чернодробните прогениторни клетки са клетки на произход. Възпалението и холестазата са ключови фактори в холангиокарциногенезата. Провъзпалителните цитокини (интерлевкин-6) активират индуцируема синтаза на азотен оксид, което води до излишък на азотен оксид, който медиира окислително увреждане на ДНК, инхибиране на възстановяването на ДНК ензимите и експресия на циклооксигеназа 2 (COX-2). Провъзпалителните пътища понижават хепатобилиарните транспортери, като по този начин допринасят за холестазата. Жлъчните киселини и оксистероли активират рецептора на епидермалния растежен фактор и засилват експресията на COX-2.

Следващото поколение последователност идентифицира соматични мутации в онкогени, туморни супресори и хроматинови модифициращи гени в холангиокарцином. Рецепторните тирозин кинази като IL-6 рецептор, с-MET и членовете на семейството на EGFR ERBB2 и ERBB1 са ключови сигнални пътища в холангиокарциногенезата. Клетките на тумора експресират и секретират цитокини и други митогенни растежни фактори с последваща авто- и паракринна стимулация на техните рецептори. Рецептор-свръхекспресия, инактивиране на механизмите за отрицателна обратна връзка и трансактивация между рецепторите допълнително допринасят за конститутивния път активиране. Аберантното активиране на тези рецепторни тирозинкинази причинява конститутивно активиране на сигнални каскади надолу по веригата, което води до дисрегулация на клетката, стареене, регулиране и пролиферация на клетъчния цикъл и апоптоза.

Клинична картина

Най-честите физически индикации за холангиокарцином са ненормални тестове на чернодробната функция, жълтеница (пожълтяване на очите и кожата, възникващи при блокиране на жлъчните пътища от тумора), коремна болка (30–50%), генерализиран сърбеж (66%), загуба на тегло (30–50%), треска (до 20%) и промени в цвета на изпражненията или урината. До известна степен симптомите зависят от местоположението на тумора: хората с холангиокарцином в извънчернодробните жлъчни пътища са по-склонни да имат жълтеница, докато тези с тумори на жлъчните пътища в черния дроб по-често имат болка без жълтеница.

Кръвните изследвания на чернодробната функция при хора с холангиокарцином често разкриват така наречената „обструктивна картина“, с повишени нива на билирубин, алкална фосфатаза и гама глутамил трансфераза и относително нормални нива на трансаминаза. Такива лабораторни находки предполагат запушване на жлъчните пътища, а не възпаление или инфекция на чернодробния паренхим, като основна причина за жълтеница.

Патологични характеристики

Макроскопски, холангиокарцином обикновено е твърда, бяла до жълтобяла маса без обширна некроза. Може да образува единична маса със или без сателитни възли, в повечето случаи не придружени от цироза. По-рядко се състои от множество възли. Според макроскопския си вид туморът е разделен на четири категории:

• Масообразуващ тип, състоящ се от сиво-бяла, твърда, не капсулирана, полилобулирана маса в черния дроб.
• Перидуктален инфилтриращ тип, характеризиращ се с модел на туморен растеж, разпространяващ се по интрахепатален портален тракт, заедно със стеноза на участващите канали.
• Тип интрадуктален растеж, типизиран от полипоидна или папиларна туморна маса, растяща в лумена.
• Смесен тип

Холангиокарциномът обикновено показва перидуктален инфилтриращ растеж или изглежда като полипоидни индуцирани маси. В зависимост от първичния си произход, туморът може да се разпростре върху черния дроб, жлъчния мехур, панкреаса, ампулата или дванадесетопръстника. Тъй като всички тези органи могат да доведат до карциноми с подобни морфологични характеристики, идентифицирането на точния произход разчита на точна макроскопия, но може да е невъзможно при по-големи тумори, дори и след внимателна клиникопатологична корелация.

Обща хистологична особеност на холангиокарцином е добре до умерено диференциран аденокарцином с различна степен на десмоплазия, често изобилната строма е променливо разпределена (Фигура 1А). Туморният център е обичайно по-гъсто фиброзен (смесен само с оскъдни туморни клетки, комбинирани с понякога фокални калцификации или некроза), докато периферията има по-обилни и пролифериращи туморни клетки, които инфилтрират околния паренхим или чрез компресия, инфилтрация по протежение на синусоидите или заместване на хепатоцитите в техните връзки. Порталните трактове са обединени в рамките на масата. Порталните венули, лимфните съдове и интрахепаталните нерви често се нахлуват, вече в ранен стадий.

Традиционно туморът се подкласифицира в класически аденокарцином (фигура 1) и редки хистологични варианти като аденосквамозен и плоскоклетъчен карцином, муцинозен карцином, ясноклетъчен карцином (с изобилна ясна цитоплазма), лимфоепителиома подобен карцином, невроендокринен тип.

Прогноза

Хирургичната резекция предлага единствения потенциален шанс за излекуване при холангиокарцином. Общата средна продължителност на преживяемостта е по-малка от 6 месеца при хора с метастатична болест.

За хирургичните случаи шансовете за излекуване варират в зависимост от местоположението на тумора и дали туморът може да бъде премахнат напълно или само частично. Дисталните холангиокарциноми (тези, възникващи от общия жлъчен канал) обикновено се лекуват хирургично с процедура на Whipple. Дългосрочната преживяемост варира от 15-25%, въпреки че една серия съобщава за петгодишна преживяемост от 54% за хора без засягане на лимфните възли.

Прогнозата може да е по-лоша за хора с първичен склерозиращ холангит, които развиват холангиокарцином, вероятно защото ракът не се открива, докато не се развие. Някои доказателства сочат, че резултатите могат да се подобрят с по-агресивни хирургични подходи и адювантна терапия.