Клинична патология на токсоплазмоза

Токсоплазмозата е паразитно заболяване, причинено от Toxoplasma gondii. Инфекциите с токсоплазма обикновено не предизвикват очевидни симптоми при възрастни. Понякога хората могат да имат няколко седмици или месеци леки грипоподобни заболявания като мускулни болки и нежни лимфни възли. При малък брой хора могат да се развият проблеми с очите. При тези със слаба имунна система могат да се появят тежки симптоми като припадъци и лоша координация.

Toxoplasma gondii е описана за първи път през 1908 година от Никол и Мансо в Тунис и независимо от Splendore в Бразилия. Splendore съобщава за протозоя в заек, докато Nicolle и Manceaux го идентифицират в северноафрикански гризач, гунди (Ctenodactylus gundi). През 1909 година Никол и Мансо диференцират протозоя от Лайшмания. Тогава Никол и Мансо го кръщават Toxoplasma gondii поради извитата форма на инфекциозния му стадий (гръцки корен „токсин“ - лък).

Едва през 1937 година първият подробен научен анализ на T. gondii се извършва с помощта на техники, разработени преди това за анализ на вируси. През 1937 година Сабин и Олицки анализират T. gondii в лабораторни маймуни и мишки. Сабин и Олицки показват, че T. gondii е облигатен вътреклетъчен паразит и че мишките, хранени със заразена с T. gondii тъкан, също са инфектирани. По този начин Сабин и Олицки демонстрират T. gondii като патоген, преносим между животни.

Т. gondii за първи път е описан като човешки патоген през 1939 година в болница в Ню Йорк. Волф, Коуен и Пейдж идентифицират инфекцията с T. gondii при кърмаче, родено на термин чрез цезарово сечение. Кърмачето е развило гърчове и е имало хориоретинит в двете очи на три дни. След това кърмачето развива енцефаломиелит и умира на едномесечна възраст.

Първият случай на токсоплазмоза при възрастни е отчетен през 1940 година без неврологични признаци. Пинкертън и Вайнман съобщават за наличието на токсоплазмоза при 22-годишен мъж от Перу, който умира от последваща бактериална инфекция и треска.

Токсоплазмата привлича по-голямо внимание през 70-те години с нарастването на имунопотискащото лечение, проведено след трансплантации на органи или костен мозък и епидемията от СПИН през 80-те години. Пациентите с понижена функция на имунната система са много по-податливи на заболявания.

Епидемиология

Инфекциите с T. gondii се срещат по целия свят, въпреки че честотата на инфекциите се различава значително в отделните страни. За жени в детеродна възраст, проучване от 99 проучвания в 44 държави установява, че областите с най-голямо разпространение са в Латинска Америка (около 50–80%), части от Източна и Централна Европа (около 20–60%), Близкия Изток (около 30–50%), части от Югоизточна Азия (около 20–60%) и части от Африка (около 20–55%).

В Съединените щати данните от Националното проучване за изследване на здравето и храненето от 1999 до 2004 години установява, че 9,0% от родените в САЩ лица на възраст 12–49 години са серопозитивни за IgG антитела срещу T. gondii, което е с 14,1% по-малко от измереното през периода 1988-1994 година. Тенденция за намаляване на серопреносимостта е наблюдавана от многобройни проучвания в Съединените щати и много европейски страни. Toxoplasma gondii се счита за втората водеща причина за смърт, свързана с храната, и четвъртата водеща причина за свързаните с храната хоспитализации в Съединените щати.

Протиста (всички еукариоти, които не се причисляват към царствата на гъби, растения или животни), отговорен за токсоплазмозата, е T. gondii. Има три основни типа T. gondii, отговорни за моделите на токсоплазмозата в целия свят. Има типове I, II и III. Тези три вида T. gondii имат различно въздействие върху определени домакини, главно на мишки и хора поради различията им в генотипите.

Тъй като паразитът представлява особена заплаха за плода, когато се зарази по време на бременност, голяма част от глобалните епидемиологични данни относно T. gondii идват от серопозитивни тестове при жени в детеродна възраст. Тестовете за серопозитивност търсят наличието на антитела срещу T. gondii в кръвта, така че макар че серопозитивността гарантира, че човек е бил изложен на паразита, това не гарантира непременно, че е хронично заразен.

Етиопатогенеза

Toxoplasma gondii е облигатен вътреклетъчен паразит от клас Apicomplexa. Дивите котки са единственият окончателен гостоприемник за T. gondii, но T. gondii има широк междинен обхват на гостоприемниците и е документирано, че естествено заразява повечето топлокръвни животни, включително птици, гризачи и хора. При повечето домакини T. gondii установява латентна инфекция през целия живот в тъкани като скелетен мускул, сърдечен мускул или централната нервна система, която включва мозъка, гръбначния мозък и ретината.

T. gondii има 2 различни жизнени цикъла. Сексуалният цикъл се среща само при котките, окончателният гостоприемник. Асексуалният цикъл се среща при други бозайници (включително хора) и различни щамове на птици. Състои се от 2 форми: тахизоити (бързо разделящата се форма, наблюдавана в острата фаза на инфекцията) и брадизоити (бавно нарастващата форма, наблюдавана при тъканните кисти).

Котка се заразява с T. gondii, като яде замърсено сурово месо, диви птици или мишки. Тогава половият цикъл на организма започва в стомашно-чревния тракт на котката. Макрогаметоцитите и микрогаметоцитите се развиват от приетите брадизоити и се сливат, за да образуват зиготи. След това зиготите се капсулират в твърда стена и се изхвърлят като ооцисти. Зиготата спортува и се разделя, за да образува спорозоити в рамките на яйцеклетката. Спорозоитите стават инфекциозни 24 часа или повече, след като котката хвърли ооцистата чрез изпражнения.

По време на първична инфекция при клинична патология на токсоплазмоза котката може да отделя милиони ооцисти дневно в продължение на 1-3 седмици. Ооцистите са много силни и могат да останат инфекциозни за повече от една година в топла влажна среда.

T. gondii ооцисти, тахизоити и брадизоити могат да причинят инфекция при хората. Заразяването може да възникне чрез поглъщане на ооцисти след боравене със замърсена почва или котешка тоалетна или чрез консумация на замърсена вода или хранителни източници (немити градински зеленчуци). Предаването на тахизоити към плода може да се извърши през плацентата след първична инфекция на майката.

Рядко инфекцията от тахизоитите се получава при поглъщане на непастьоризирано мляко или чрез директно навлизане в кръвта чрез кръвопреливане или лабораторен инцидент. Предаването може да се случи и чрез поглъщане на тъканни кисти (брадизоити) в необработено месо или чрез трансплантация на орган, който съдържа тъкани кисти. Работниците и месарите в кланиците може да са изложени на повишен риск от заразяване.

Както беше посочено по-рано, T. gondii ооцистите се поглъщат в материал, замърсен от изпражнения от заразени котки. Ооцистите също могат да се транспортират до храна от мухи и хлебарки. При поглъщане на T. gondii брадизоитите се освобождават от кисти или спорозоитите се освобождават от ооцистите и организмите навлизат в стомашно-чревните клетки. Клетъчните рецептори, състоящи се от ламинин и лектин, участват в свързването и проникването на T. gondii тахизоит. Тахизоитите се размножават, разрушават клетките и заразяват съседни клетки. Те се транспортират чрез лимфата и се разпространяват хематогенно в тъканите.

Способността на T. gondii да прониква активно в клетките на гостоприемника води до образуване на паразитофорна вакуола, която се извлича от плазмената мембрана, която е напълно различна от нормалното фагоцитно или ендоцитно отделение. След апикално прикрепване, паразитът бързо навлиза в клетката гостоприемник в процес, който е значително по-бърз от фагоцитозата. Вакуолата се образува основно чрез инвагинация на плазмената мембрана на клетката гостоприемник, която се изтегля над паразита чрез съгласувано действие на цитоскелета на актина-миозин на паразита. По време на инвазията клетката гостоприемник е по същество пасивна и не се установява промяна в раздробяването на мембраната, цитоскелета на актина или фосфорилирането на протеините на приемните клетки.

Тахизоитите пролиферират, образувайки некротични огнища, заобиколени от клетъчна реакция. При развитието на нормален имунен отговор тахизоитите изчезват от тъканите. При имунодефицитни лица и при някои на пръв поглед имунологично здрави пациенти острата инфекция прогресира, което води до потенциално смъртоносни последици като пневмонит, миокардит и некротизиращ енцефалит.

Тъканните кисти се образуват още 7 дни след заразяването и остават за живота на гостоприемника. Тъканните кисти са с диаметър до 60 микрометра, всяка от които съдържа до 60 000 организма. Те предизвикват малък или никакъв възпалителен отговор, но причиняват рецидивиращо заболяване при имунокомпрометирани пациенти или ретинохороидит при вродена токсоплазмоза.

Клинична картина

Само 10-20% от случаите на токсоплазмоза при възрастни и деца са симптоматични. Токсоплазмозата е сериозно и често животозастрашаващо заболяване при имунодефицитни пациенти. Вродената токсоплазмоза може да се прояви като лека или тежка неонатална болест, с начало през първия месец от живота или с последствия или рецидив на недиагностицирана по-рано инфекция по всяко време през ранна детска възраст или по-късно от живота. Вродената токсоплазмоза има голямо разнообразие от прояви през перинаталния период.

Острата токсоплазмоза често е безсимптомна при здрави възрастни. Въпреки това, симптомите могат да се проявят и често са подобни на грип: подути лимфни възли, главоболие, треска и умора или мускулни болки и болки, които продължават месец или повече. Рядко е човек с напълно функционираща имунна система да развие тежки симптоми след инфекция. Хората с отслабена имунна система вероятно изпитват главоболие, объркване, лоша координация, припадъци, проблеми с белите дробове, които могат да наподобяват туберкулоза или пневмоцистна пневмония (често срещана опортюнистична инфекция, която се среща при хора със СПИН) или замъглено зрение, причинено от силно възпаление на ретина (очна токсоплазмоза). Малките деца и имунокомпрометираните хора, като тези с ХИВ/СПИН, тези, които предприемат определени видове химиотерапия или тези, които наскоро са получили трансплантация на органи, могат да развият тежка токсоплазмоза. Това може да причини увреждане на мозъка (енцефалит) или на очите (некротизиращ ретинохороидит). Децата, заразени чрез плацентарно предаване, могат да се родят с някой от тези проблеми или с малформации в носа, въпреки че тези усложнения са рядкост при новородени. Токсоплазмените трофозоити, причиняващи остра токсоплазмоза, се наричат тахизоити и обикновено се намират в телесни течности.

Подути лимфни възли обикновено се намират в областта на шията или под брадичката, последвани от подмишниците и слабините. Подуването може да се появи в различно време след първоначалната инфекция, да се запази и да се повтори през различни периоди, независимо от антипаразитното лечение. Обикновено се среща на единични места при възрастни, но при деца може да са по-често срещани множество. Увеличените лимфни възли ще отзвучат в рамките на 1-2 месеца в 60% от случаите. Въпреки това на една четвърт от засегнатите са нужни 2–4 месеца, за да се върнат към нормалното си състояние, а 8% - на 4–6 месеца. Значителен брой (6%) не се връщат към нормалното състояние много по-късно.

Поради безсимптомната си природа домакините лесно се заразяват с T. gondii и развиват токсоплазмоза, без да знаят това. Въпреки че леките грипоподобни симптоми понякога се появяват през първите няколко седмици след експозицията, инфекцията с T. gondii не предизвиква лесно забележими симптоми при здрави човешки възрастни. При повечето имунокомпетентни хора инфекцията навлиза в латентна фаза, по време на която присъстват само брадизоити (в тъканни кисти). Тези тъканни кисти и дори лезии могат да се появят в ретините, алвеоларната лигавица на белите дробове (където остра инфекция може да имитира инфекция с Pneumocystis jirovecii), сърце, скелетен мускул и централната нервна система, включително мозъка. Кисти се образуват в централната нервна система (мозъчна тъкан) при заразяване с T. gondii и продължават за целия живот на гостоприемника. Повечето бебета, които са заразени, докато са в утробата, нямат симптоми при раждането, но могат да развият симптоми по-късно в живота.

Прегледите на серологични проучвания са изчислили, че 30–50% от населението в световен мащаб е изложено и може да бъде хронично заразено с латентна токсоплазмоза, въпреки че честотата на инфекцията се различава значително в различните страни. Това латентно състояние на инфекция наскоро се свързва с множество натоварвания на заболяването, неврални изменения, и фини промени в поведението, свързани с пола при имунокомпетентните хора.

Макар и рядко, кожни лезии могат да се появят в придобитата форма на заболяването, включително розеола и еритема многоподобни изригвания, пруригоподобни възли, уртикария и макулопапуларни лезии. Новородените могат да имат пунктатни макули, екхимози или лезии. Диагнозата на кожна токсоплазмоза се основава на тахизоитната форма на T. gondii, намираща се в епидермиса. Той се намира във всички нива на епидермиса, е около 6 на 2 микрометра и е с форма на лък, като ядрото е една трета от неговия размер. Тя може да бъде идентифицирана чрез електронна микроскопия или чрез оцветяване по Гимза, където цитоплазмата показва синьо, ядрото червено.

Патологични характеристики

Макроскопски лимфните възли, най-често шийните и по-рядко аксиларните или ингвиналните, са уголемени, умерено плътни, несраснали помежду си. Срезната им повърхност е сиво-розова. В мозъка при токсоплазмен енцефалит могат да се намерят малки енцефаломалатични огнища.

Хистопатологичните данни при клинична патология на токсоплазмоза при хора са получени най-вече от аутопсични изследвания при кърмачета и имунодефицитни пациенти със сериозни инфекции. Такива познания при имунокомпетентните пациенти са ограничени.

Патологичните находки обикновено се получават от проби за биопсия на лимфни възли при тези пациенти. Те са с картина на лимфаденит. Характерно за него е образуването на епителоидни, а понякога и гигантски клетки. Лимфните фоликули са хиперплазирани.

Обикновено се откриват множество мозъчни абсцеси, често включващи мозъчната кора и дълбоките сиви ядра, по-рядко мозъчният ствол и главния мозък и рядко гръбначният мозък.

При остра токсоплазмоза лезиите са съставени от централни некротични огнища с различни петехии, закръглени от остро и хронично възпаление, съдова пролиферация и макрофагична инфилтрация. Тахизоитите и брадизоитите в тъканните кисти могат да бъдат открити в периферията на некротичните огнища. Т. gondii обикновено се срещат върху петна от хематоксилин и еозин или Giemsa (фигура 1). Паразитите обаче могат да бъдат описани по-лесно чрез имунохистохимично оцветяване. Кръвоносните съдове в областта на некротичните лезии могат да демонстрират отлична интимална пролиферация или васкулит с тромбоза и фибриноидна некроза.

Хроничните лезии са съставени от малки кистозни полета, съдържащи редица макрофаги, натоварени с липид и хемосидерин, с обграждащата глиоза. Паразитите са трудни за намиране при по-стари лезии.

В черния дроб и в миокарда се развива интерстициален възпалителен процес. Често има васкулит и пръснати малки некрози. По-рядко се наблюдава продуктивно възпаление. Менингоенцефалитът обикновено не е тежък. Намират се некрози с продуктивно възпаление около тях. Във всички засегнати органи могат да бъдат намерени трофозоити и псевдоцисти.