Клинична патология на грип

Грипът е заразно вирусно заболяване, което засяга горните и долни дихателните пътища. Причинява се от широк спектър от грипни вируси. Някои от тези вируси могат да заразят хората, а някои са специфични за различни видове. Грипните вируси са сред най-честите причини за респираторни инфекции при хората и сред най-значимите, защото причиняват висока заболеваемост и смъртност. Грипните огнища очевидно са възникнали поне от Средновековието, ако не от древни времена. При възрастни хора, при кърмачета и при хора с хронични заболявания грипът е свързан с особено висока смъртност.

Епидемиология

Грипът достига пиково разпространение през зимата и тъй като Северното и Южното полукълбо имат зима през различно време на годината, всъщност има два различни сезона на грип всяка година. Ето защо Световната здравна организация (подпомагана от Националните грипни центрове) отправя препоръки за две различни състави на ваксина всяка година, една за Северното и една за Южното полукълбо.

Дългогодишен въпрос е защо огнищата на грип се появяват сезонно, а не равномерно през цялата година. Едно възможно обяснение е, че тъй като хората са на закрито по-често през зимата, те са в близък контакт по-често и това насърчава предаването от човек на човек. Увеличените пътувания поради зимния ваканционен сезон на Северното полукълбо също могат да играят роля. Друг фактор е, че студените температури водят до по-сух въздух, което може да дехидратира частиците на слуз. Сухите частици са по-леки и по този начин могат да останат във въздуха за по-дълъг период. Вирусът също оцелява по-дълго на повърхности при по-студени температури и аерозолното предаване на вируса е най-високо в студена среда (под 5 °C) с ниска относителна влажност. По-ниската влажност на въздуха през зимата изглежда е основната причина за сезонно предаване на грип в умерените райони.

Сезонните промени в честотата на инфекциите обаче се наблюдават и в тропическите региони, като в някои страни тези пикове на инфекция се наблюдават главно през сезона на дъждовете. Сезонните промени в процентите на контакт от училищните термини, които са основен фактор за други детски заболявания като морбили и коклюш, също могат да играят роля при клинична патология на грип. Комбинацията от тези малки сезонни ефекти може да се усилва чрез динамичен резонанс с циклите на ендогенното заболяване.

Тъй като грипът е причинен от различни видове и щамове на вируси, през всяка година някои щамове могат да изчезнат, докато други създават епидемии, докато друг щам може да причини пандемия. Обикновено в годината на нормални два сезона на грип (един на полукълбо) има между три и пет милиона случая на тежко заболяване и около 650 000 смъртни случая по света, което по някои дефиниции е годишна епидемия от грип. Въпреки че честотата на грипа може да варира значително между годините, приблизително 36 000 смъртни случаи и над 200 000 хоспитализации са пряко свързани с грип всяка година в Съединените щати. Един метод за изчисляване на смъртността от грип даде оценка на 41 400 средни смъртни случаи годишно в Съединените щати между 1979 и 2001 година.

Приблизително три пъти на век се появява пандемия, която заразява голяма част от световното население и може да убие десетки милиони хора (вижте раздела за пандемиите). Едно проучване изчислява, че ако днес се появи щам с подобна вирулентност на грипа през 1918 година, той може да убие между 50 и 80 милиона души. Антигенното изместване или пренасочване може да доведе до нови и силно патогенни щамове на човешкия грип.

Етиология

Има четири типа грипни вируси, A, B, C и D. Грипът тип A и B причинява човешка инфекция годишно през епидемичния сезон. Грипът А има няколко подтипа според комбинацията от хемаглутинин (Н) и протеини невраминидаза (N), които се експресират на повърхността на вирусите. Има 18 различни подтипа хемаглутинин и 11 различни подтипа невраминидаза (H1-18 и N1-11). Вирусът на грип А може да се характеризира от H и N типове като H1N1 и H3N2. Грипните вируси В се класифицират в родове и щамове. Вирусите на грип В, които са се разпространили през последните грипни сезони, принадлежат към една от двете линии, грип B Yamagata и грип B Victoria. Грипните вируси имат рецептори, отговорни за това, че ги правят специфични за видовете. Грипните вируси при животни могат да причинят инфекции при хората, ако антигенните характери на вируса се променят. Когато това се случи, предаването от човек на човек обикновено е неефективно.

Птичният грип (инфекцията на човека с грипния вирус на птиците H5N1) се предава главно чрез директен контакт с болни или починали птици, заразени с вируса. Контактът с екскременти от заразени птици или замърсени повърхности или вода също се считат за механизми на заразяване. Смята се, че близък и продължителен контакт на болногледач със заразено лице е довел до поне 1 случай. Други специфични рискови фактори не са очевидни, имайки предвид малкото случаи до момента.

Клинична картина

Представянето на грипна вирусна инфекция варира. Обаче обикновено включва много от описаните по-долу симптоми. Пациентите с грип, които имат съществуващ имунитет или са получили ваксина, могат да имат по-леки симптоми. Началото на заболяването може да се появи внезапно в течение на един ден или може да прогресира по-бавно в течение на няколко дни. Типичните признаци и симптоми включват следното (не непременно в ред на разпространение):

• кашлица и други респираторни симптоми
• треска
• възпалено гърло
• миалгия
• главоболие
• ринит
• слабост и силна умора
• тахикардия
• зачервени очи

Кашлицата и други респираторни симптоми могат да бъдат първоначално минимални, но често прогресират с развитието на инфекцията. Пациентите могат да съобщят за непродуктивна кашлица, болка в гърдите и задух. При децата диарията може да е особеност.

Треската може да варира значително при пациентите, като някои имат ниска температура (в диапазона 100 °F), а други развиват треска до 104 °F. Някои пациенти съобщават за усещане за треска и усещане за втрисане.

Възпаленото гърло може да бъде тежко и да продължи 3-5 дни. Миалгиите са чести и варират от леки до тежки. Фронтално или ретро-орбитално главоболие е често срещано и обикновено е тежко. Очните симптоми се развиват при някои пациенти с грип и включват фотофобия, усещане за парене или болка при движение. Някои пациенти с грип развиват ринит с различна тежест, но обикновено това не е основният симптом.

Слабостта и силната умора могат да попречат на пациентите да изпълняват нормалните си дейности или работа. Пациентите съобщават, че се нуждаят от допълнителен сън. В някои случаи пациентите с грип могат да бъдат на легло.

Инкубационният период на грипа е средно 2 дни, но може да варира от 1 до 4 дни. Поради предаването по въздуха и възможността (макар и по-малко вероятна) от предаване от асимптоматични лица и замърсени повърхности, пациентът може да не е наясно с излагането на болестта.

Патогенеза

Когато грипният вирус се въведе в дихателните пътища, чрез аерозол или при контакт със слюнка или други дихателни секрети от заразен индивид, той се прикрепя към и се репликира в епителните клетки. Вирусът се репликира в клетки както на горния, така и на долния дихателен тракт. Репликацията на вируса в комбинация с имунния отговор на инфекция води до унищожаване и загуба на клетки, облицоващи дихателните пътища. Тъй като инфекцията отшумява, епителът се регенерира, процес, който може да отнеме до месец. Кашлицата и слабостта могат да продължат до 2 седмици след заразяването.

Механизмите, чрез които грипната инфекция причинява симптоми при хората, са изучавани интензивно. Счита се, че един от механизмите е инхибирането на адренокортикотропния хормон, което води до понижени нива на кортизол. Познаването кои гени се пренасят от определен щам може да помогне да се предвиди колко добре ще зарази хората и колко тежка ще бъде тази инфекция (тоест да се предвиди патофизиологията на щама).

Например, част от процеса, който позволява грипни вируси да нахлуват в клетките, е разцепването на вирусния хемаглутинин протеин от някоя от няколко човешки протеази. При леки и авирулентни вируси структурата на хемаглутинина означава, че той може да бъде разцепен само от протеази, открити в устната кухина и белите дробове, така че тези вируси не могат да заразят други тъкани. Въпреки това, при силно вирулентни щамове, като H5N1, хемаглутининът може да бъде разцепен от голямо разнообразие от протеази, което позволява на вируса да се разпространи в тялото.

Вирусният хемаглутинин протеин е отговорен за определянето както на кои видове даден щам може да инфектира, така и къде в дихателните пътища на човека ще се свърже грипният щам. Щамовете, които лесно се предават между хората, имат хемаглутининови протеини, които се свързват с рецептори в горната част на дихателните пътища, като например в носа, гърлото и устата. За разлика от тях, силно смъртоносният щам на H5N1 се свързва с рецептори, които най-често се намират дълбоко в белите дробове. Тази разлика в мястото на инфекция може да е част от причината, поради която щамът H5N1 причинява тежка вирусна пневмония в белите дробове, но не се предава лесно от хора, кашлящи и кихащи.

Честите симптоми при клинична патология на грип като треска, главоболие и умора са резултат от огромните количества провъзпалителни цитокини и хемокини (като интерферон или фактор на тумор некроза), произведени от инфектирани с грип клетки. За разлика от риновируса, който причинява обикновената настинка, грипът причинява увреждане на тъканите, така че симптомите не се дължат изцяло на възпалителния отговор. Този масивен имунен отговор може да доведе до животозастрашаваща цитокинова буря. Предполага се, че този ефект е причина за необичайната леталност както на птичия грип H5N1. Друга възможност е обаче, че тези големи количества цитокини са само резултат от масивните нива на вирусна репликация, произведени от тези щамове, а самият имунен отговор не допринася за болестта. Изглежда, че грипът предизвиква програмирана клетъчна смърт (апоптоза).

Патологични характеристики

Започвайки с първите патологични изследвания на грип, свързани с пандемията от 1889 година, участието на епителни клетки, облицоващи горните дихателни пътища, е общопризнато и съответства на клиничните признаци и симптоми на фарингит и трахеобронхит. При аутопсия почти постоянното съвместно съществуване на вторични бактериални инфекции на въздушните проходи при фатален интерпандемичен и пандемичен грип усложнява картината, което затруднява приписването на наблюдаваните промени единствено на инфекция с грипния вирус.

В острия стадий са характерни мултифокални разрушения и десквамация на псевдостратифицирания колонен епител на трахеята и бронхите. Често остава само базален слой на епитела. Отокът и конгестията на субмукозата често се отбелязват. В по-късните етапи се наблюдава регенерация на епител с образуването на некератизираща стратифицирана плоскоклетъчна метаплазия.

Ранните структурни промени, причинени от грипния вирус в епитела на горните дихателни пътища, са променливи, включително цитонекрозата, първоначално включваща свиване и вакуолизация, последвана от десквамация на тези клетки в луминалното пространство. Некротичните клетки също могат да претърпят фагоцитоза от макрофаги. Тези структурни промени в епитела често се разпределят неправилно и регионите на патологията могат да опират области, изглеждащи хистологично нормални. Последният етап на десквамация на засегнатия епител често показва само един слой от сплескани базални епителни клетки, покриващ основната мембрана. Пълното отделяне на останалия епител може да бъде хистологичен артефакт. Отличителна черта в ранните стадии на инфекцията е липсата на неутрофили в инфилтрата, но тъй като настъпва некроза на епителните клетки, тези клетки мигрират. По-късните етапи показват мононуклеарни възпалителни клетъчни инфилтрати в стените на бронхите.

Промените в по-малките дихателни пътища са подобни на описаните по-горе за по-големите дихателни пътища. Макроскопски, в ранните случаи епителната облицовка е еритематозна и изпълнена с петна от кръв или течност. В по-късните случаи епителът е некротичен. Поради по-простата структура на бронхиоларния епител, изтъняването и изравняването на тези клетки може да бъде по-изразено, отколкото в по-големите дихателни пътища. Може да се наблюдава пълна загуба на епителния слой (както ресничките, така и бокалните клетки), често свързани с образуването на хиалинови мембрани на тези места. В бронхиоларния лумен може да присъства неутрофилен ексудат. Интерстициумът може да показва конгестия, оток и възпалителен инфилтрат. Въздушните пространства могат да бъдат запълнени с оток, фибрин и различен брой неутрофили.

Съобщава се за десквамативен бронхиолит, често придружен от улцерация. Отбелязва се субмукозна капилярна конгестия и тромби, а бронхиоларната стена понякога е изцяло некротична и свързана с полиморфонуклеарна клетъчна инфилтрация. Фотомикрографите на некротизиращия бронхиолит е показан на фигура 1. Честите промени включват фокална епителна некроза до некроза на цялата стена, перибронхиален кръвоизлив и перибронхиална пневмония.

Грипната инфекция на епитела на горните дихателни пътища също е свързана със съдова конгестия и хиперемия, оток и възпалителна клетъчна инфилтрация на tunica propria и субмукозата. Може да се наблюдава инфилтрация на неутрофили, проникващи от капилярите в заразени с вируси области, при липса на каквито и да било данни за вторична бактериална инфекция. Обаче неутрофилната инфилтрация никога не е масивна. Наличието на много неутрофили в епителния слой силно подсказва съвпадаща или вторична бактериална инфекция. Мононуклеарно-клетъчно-възпалителен инфилтрат от лимфоцити, хистиоцити и плазмени клетки често се открива в tunica propria и субмукоза на инфектирани с грип дихателни пътища.