Токсична епидермална некролиза [Lyell] МКБ L51.2

› Какво представлява

› Токсична епидермална некролиза и синдромът на Stevens-Johnson

› Епидемиология

› Причини

› Патогенеза

› Рискови фактори

› Клинична картина

› Диагноза

› Диференциална диагноза

› Лечение

› Прогноза

› Усложнения

Какво представлява?

Токсичната епидермална некролиза, известна още като синдром на Lyell, е рядко животозастрашаващо състояние на кожата, което обикновено се причинява от реакция към лекарства. Това е остро и тежко булозно кожно заболяване, характеризиращо се с обширни зони на кожна некроза, съчетана със системни токсични прояви. Болестта причинява отделяне на най-горния слой на кожата (епидермиса) от долните слоеве на кожата (дермата) по цялото тяло, оставяйки тялото податливо на тежка инфекция.

Бързото разпознаване на случаите и спирането на лекарството, което причинява нарушението, и насочването към отделението за изгаряния е основата на лечението. Обикновено се лекува в болница. Възстановяването може да отнеме седмици до месеци.

Токсична епидермална некролиза и синдромът на Stevens-Johnson

Токсичната епидермална некролиза и синдромът на Stevens-Johnson са много тежки форми на erythema multiforme, като състоянието се нарича токсична епидермална некролиза, когато е засегната над 30% от повърхността на тялото. Заболяването се нарича синдром на Stevens-Johnson при засягане на по-малко от 10% от телесната повърхност. Междинната форма при засягане на 10-30% от телесната повърхност се нарича "синдром на Stevens-Johnson / токсична епидермална некролиза". Въпреки че синдромът на Stevens-Johnson и токсичната епидермална некролиза се включват към спектъра на заболявания, който включва еритема мултиформе, те се разглеждат като отделни състояния.

Епидемиология

Токсичната епидермална некролиза е рядко заболяване - честотата е между 0,4 и 1,9 случая на един милион всяка година.

По-голямата част от пациентите с токсична епидермална некролиза са между 5-то и 7-мо десетилетие от живота. Въпреки това състоянието може да засегне всяка възрастова група. Като цяло случаите при възрастни са предизвикани основно от лекарства, докато инфекциите са най-честата причина при деца. Хората в напреднала възраст могат да са изложени на по-голям риск поради тенденцията да използват множество лекарства.

Има ясно изразено предразположение към женския пол със съотношение жени към мъже от 1,5:1.

Според повечето проучвания азиатските и чернокожите пациенти са по-податливи в сравнение с бялата раса. Някои проучвания съобщават за двукратно увеличение на риска при азиатското и чернокожото население. Много скорошни изследвания са намерили връзка между различните HLA алели и развитието на токсична епидермална некролиза, особено в населението на Югоизточна Азия.

Смъртността варира от 25-30% и леталният изход обикновено настъпва в резултат на сепсис и полиорганна недостатъчност.

Първоначално състоянието е описано от Алън Лайъл (Alan Lyell) през 1956 г.

Причини

Най-често токсичната епидермална некролиза [Lyell] е лекарствено-индуцирана. Лекарствени реакции са докладвани при 80-95% от всички случаи на синдрома на Lyell.

Медикаментите, които най-често причиняват токсична епидермална некролиза, са:

• антибиотици - сулфонамиди (сулфаметоксазол, сулфадиазин, сулфапиридин), бета-лактамни антибиотици (цефалоспорини, пеницилини, карбапенеми)
• нестероидни противовъзпалителни лекарства
• алопуринол
• антиметаболити (метотрексат)
• антиретровирусни лекарства (невирапин)
• кортикостероиди
• анксиолитици
• антиконвулсанти (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин, валпроева киселина)

Други потенциални етиологични фактори са:

• инфекции (Mycoplasma pneumoniae, herpes virus, хепатит А, цитомегаловирус, морбили, паротит и рубеола)
• ваксинации
• злокачествени заболявания
• контрастни вещества, използвани при образни изследвания
• трансплантация на костен мозък или орган

Патогенеза

Ролята на имунната система в точната патогенеза на токсичната епидермална некролиза остава неясна. Заболяването се приема за имуномедиирана цитотоксична реакция, целяща да унищожи кератиноциите, експресиращи чуждия антиген. Епидермолизата и образуването на мехури се дължи на апоптоза на кератиноцитите. Определен вид имунни клетки (цитотоксични CD8+ T клетки) е основно отговорен за смъртта на кератиноцитите и последващото отлепване на кожата.

Теорията е, че CD8 + имунните клетки стават свръхактивни чрез стимулиране от лекарства или лекарствени метаболити. CD8+ Т клетките след това медиират кератиноцитната клетъчна смърт чрез освобождаване на редица молекули, включително перфорин, гранзим В и гранулизин. Други средства, включително тумор-некротизиращ фактор алфа и фас лиганд, също изглежда участват в патогенезата на токсичната епидермална некролиза.

Рискови фактори

Рискови фактори за развитие на синдрома на Lyell са:

• HIV - HIV-позитивни индивиди са със 100 пъти по-голям риск от развитие на заболяването в сравнение с останалите хора.
• Отслабена имунна система - имунната система може да бъде засегната от трансплантация на орган, ХИВ/СПИН и автоимунни заболявания.
• Генетични фактори - някои генетични фактори са свързани с повишен риск от развитие на токсична епидермална некролиза. Например някои HLA-видове, като HLA-B*1502, HLA-A*3101 и HLA-B*5801, са свързани с развитието на синдрома на Lyell при излагане на специфични лекарства.
• Фамилна анамнеза за токсична епидермална некролиза или синдром на Stevens-Johnson - наличие на роднина от първа степен, като родител или брат или сестра, който е имал токсична епидермална некролиза или синдром на Stevens-Johnson, може да увеличи риска от развитие на състоянието.
• Рак - хората с рак, особено рак на кръвта (хематологични злокачествени заболявания), са изложени на повишен риск от токсична епидермална некролиза.

Клинична картина

Повечето случаи на токсична епидермална некролиза са предизвикани от лекарства и обикновено се появяват в рамките на 1 до 3 седмици след започване на лечението.

Токсичната епидермална некролиза води в крайна сметка до обширно кожно засягане със зачервяване, некроза и отделяне на повърхностния слой на кожата и лигавицата. Преди развитието на тези тежки клинични находки, пациентите често имат грипоподобен продром с кашлица, хрема, температура, намален апетит и общо неразположение, които могат да продължат между 1 до 21 дни.

Първоначалните кожни лезии включват едва очертани червено-лилави плоски петна, известни като макули, със сърбящи центрове, които започват от трункуса и се разпространят оттам. След часове до дни се образуват блистери. Засегнатата кожа може след това да се превърне в некротична.

Болката обикновено предшества везикулозната ерупция. Прилагането на лек натиск върху епидермиса води до отлепване на епидермиса от подлежащата повърхност (положителен знак на Николски).

Характеристиките на заболяването включват:

• Широко разпространена кожна болка
• Разпространяващ се обрив, покриващ повече от 30% от тялото
• Мехури и големи участъци от белеща се кожа
• Рани, подуване и образуване на корички по лигавиците, включително устата, очите и вагината

Прогресията на кожния обрив е силно променлива. При повечето пациенти се проявява за период от 2 седмици. Въпреки това, обривът може рязко да се развие и да засегне цялото тяло в рамките на 24 часа. В тежки случаи може да се появи и в области на реепителизация.

Оценката на повърхността на засегнатата кожа е важна за разграничаване на токсична епидермална некролиза от синдрома на Stevens-Johnson. Само отлепената кожа (т.е. мехури или ерозии) или потенциално отлепящата се кожа (положителен знак на Николски) трябва да бъдат включени при изчисляване на засегнатата телесна повърхност.

Изображения: Robyne01, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons / Robyne01, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons

Лигавичните лезии обикновено предхождат кожните с 1-3 дни, като се засягат орофаринкса, очите и гениталиите. Болезнени крусти и ерозии могат да се развият по всяка мукозна повърхност. Най-честият проблем с очите е тежък конюнктивит, като заболяването може да доведе до потенциална слепота.

Диагноза

Диагнозата се поставя въз основа на клиничната симптоматика и хистопатологичното изследване на кожните лезии. Наличието на орален, очен и / или генитален мукозит е полезно диагностично, като тези находки са манифестирани при почти всички пациенти с токсична епидермална некролиза. Знакът на Nikolsky и знакът на Asboe-Hansen също са полезни диагностични признаци, открити при пациенти със синдрома на Lyell.

Поради значителната заболеваемост и смъртност от токсична епидермална некролиза, както и подобрената прогноза при незабавно лечение е налице значителен интерес към откриването на серумни биомаркери за ранна диагностика на заболяването.

Изображение: Brandon T. Beal, Taryn Blaha, David D. Xiong, Sarah H. Schneider, Steven D. Billings, Anthony P. Fernandez, Shilpi Khetarpal, CC BY 4.0, via Wikimedia Commons

Диференциална диагноза

Диференциална диагноза се прави с химични изгаряния, ексфолиативен дерматит, хиперсензитивен васкулит, пемфигус вулгарис, псевдопорфирия, стафилококов синдром на изгорената кожа, токсичен шоков синдром, лекарствено-индуцирана линеарна IgA дерматоза, остра реакция на присадката срещу приемателя, остра генерализирана екзантематозна пустулоза.

Лечение

Лечението на токсичната епидермална некролиза [Lyell] се състои от отстраняване на причинителя (обикновено лекарство), ранно насочване и лечение в клиника по изгаряния или интензивно отделение, поддържащо лечение, както и подпомагане на храненето. Поддържащата грижа в болнични условия може да включва грижа за раните, контрол на болката, назогастрална сонда, грижа за очите. При напреднало заболяване пациентът може да се нуждае от интубация или механична вентилация (командно дишане).

Пълното възстановяване може да отнеме няколко месеца.

Прогноза

Смъртността при токсичната епидермална некролиза е 25-30% в сравнение с 1 до 5% при случаите на синдрома на Stevens-Johnson. Прогнозата на случаите на токсичната епидермална некролиза зависи от степента на кожно увреждане. Колкото по-голяма е засегнатата телесна повърхност, толкова по-висока е смъртността. Инфекцията е основната причина за смърт. Микроскопски тъканен анализ (особено степента на дермалното мононуклеарно възпаление и степента на възпалението като цяло) може да играе роля при определяне на прогнозата на отделните случаи.

Загубата на кожата оставя пациента уязвим към инфекции от гъбички и бактерии и може да доведе до сепсис, водеща причина за смърт при болестта. Смъртта се причинява от инфекция или респираторен дистрес, който е поради пневмония или увреждане на дихателната лигавица. Други потенциални летални усложнения са белодробна емболия, бъбречна и сърдечна недостатъчност и стомашно-чревно кървене.

Възрастта, степента на засягане на епидермиса и нивото на серумната урея са най-важните прогностични фактори при токсичната епидермална некролиза. Нивата на смъртност при децата са много по-ниски, отколкото при възрастни. Пациенти в напреднала възраст имат лоша прогноза. Други отрицателни прогностични фактори включват:

• повишени нива на уреята в кръвта и креатинина в серума
• дихателна недостатъчност
• множество лекарства
• тромбоцитопения
• лимфопения
• неутропения
• левкопения
• сепсис

Разработена е точкова система за определяне на тежестта на токсичната епидермална некролиза (SCORTEN) и за предсказване на смъртността при пациенти със заболяването. Всеки от следните независими прогностични фактори получава по една точка:

• Възраст > 40 години
• Сърдечна честота > 120 удара в минута
• Наличие на малигнено (злокачествено) заболяване
• Засегната телесна повърхност > 10%
• Ниво на уреята в кръвта > 10 ммол/л (28 mg/dL)
• Серумно ниво на бикарбонати < 20 ммол/л (20 mEq/L)
• Ниво на кръвната захар > 14 ммол/л (252 mg/dL)

Броят на критериите и съответните нива на смъртност са:

• 0-1: до 3% смъртност
• 2: 12% смъртност
• 3: 35% смъртност
• 4: 58% смъртност
• ≥ 5: 90% смъртност

Усложнения

С най-висок риск от усложнения на токсичната епидермална некролиза [Lyell] са индивиди на възраст над 70 години и хора с чернодробна цироза или рак с метастази. Усложненията могат да включват:

• Инфекция на кръвта (сепсис) - сепсис възниква, когато бактериите от инфекция навлязат в кръвта и се разпространят в тялото. Сепсисът е бързо прогресиращо, животозастрашаващо състояние, което може да причини шок и органна недостатъчност.
• Зрителни увреждания - състоянието може да причини проблеми с очите, като сухота в очите, враснали мигли, увреждане на роговицата и рядко слепота.
• Засягане на белия дроб -  токсичната епидермална некролиза може да причини кашлица, пневмония, затруднено дишане, белодробна емболия и респираторен дистрес синдром при възрастни.
• Трайно увреждане на кожата - след възстановяване от токсичната епидермална некролиза кожата може да има подутини, белези и промяна в цвета (хипо или хиперпигментация). Ноктите на ръцете и краката също могат да бъдат засегнати.
• Вагинални рани - при жените състоянието може да причини рани в тъканите, покриващи влагалището, което води до болка или, ако не се лекува, вагинална синехия.
• Стомашно-чревни усложнения - могат да включват обилно кървене от засегнатата лигавица, гингивална синехия и ксеростомия поради засягане на слюнчените жлези.
• Емоционален дистрес - това състояние причинява дистрес и може да има дългосрочно психологическо въздействие.

Пациентите, които оцеляват през острата фаза на токсичната епидермална некролиза [Lyell], често страдат от дългосрочни усложнения, засягащи кожата и очите.

Кожните последствия от синдрома на Lyell могат да включват:

• промени в пигментацията на кожата (хипопигментация или хиперпигментация; излагане на слънце трябва да се избягва в продължение на няколко месеца, тъй като ултравиолетовите лъчи могат да влошат хиперпигментацията; препоръчва се слънцезащитен крем)
• загуба на нокти и нокътна дистрофия
• хипохидроза
• белези, алопеция и хипертрофични белези
• хронична ксеростомия
• стриктури на хранопровода
• вулвовагинални синехии
• фимоза
• хронична ерозия на устата и гениталиите
• диспареуния

Очните усложнения обикновено са резултат от анормална кератинизацията на тарзалната конюнктива и са едно от са най-честите и сериозни последствия на токсичната епидермална некролиза. Те включват:

• сухота в очите
• фотофобия
• помътняване или ксероза на роговица
• субконюнктивална фиброза
• трихиазис
• слепване на клепачите
• намалена зрителна острота
• слепота

Заглавно изображение: freepik.com