Разстройство на обмяната на мастните киселини МКБ E71.3

› Въведение

› Какво представлява разстройство на обмяната на мастните киселини?

› Видове

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Разстройствата на обмяната на мастните киселини представляват група редки наследствени заболявания, при които е нарушено разграждането или вътреклетъчната обработка на мастните киселини. Те включват дефекти на митохондриалното бета-окисление и определени пероксизомни нарушения, сред които адренолевкодистрофията. Клиничните прояви варират от хипогликемия, мускулна слабост и сърдечни нарушения до тежко прогресивно неврологично увреждане и надбъбречна недостатъчност. Диагнозата се поставя чрез специализирани биохимични и генетични изследвания, а лечението се определя от конкретното заболяване и е насочено към превенция на усложненията, запазване на органните функции и подобряване на качеството на живот.

Какво представлява разстройство на обмяната на мастните киселини?

Разстройствата на обмяната на мастните киселини представляват група редки, предимно наследствени метаболитни заболявания, при които е нарушено разграждането, транспортирането или вътреклетъчната обработка на определени мастни киселини. В резултат организмът не може да използва пълноценно мазнините като енергиен източник или да отстранява ефективно някои техни метаболити, което може да доведе до натрупване на токсични вещества и увреждане на различни органи и тъкани.

Мастните киселини имат съществено значение за нормалното функциониране на организма, като тяхната обмяна включва последователни биохимични процеси, осъществявани с участието на специфични ензими и транспортни белтъци, основно в митохондриите и пероксизомите.

При наличие на генетично обусловен дефект в някой от тези механизми нормалният метаболизъм на мастните киселини се нарушава. В зависимост от засегнатия процес могат да настъпят енергиен дефицит, натрупване на патологични метаболити или структурни и функционални нарушения в клетките. Най-уязвими са тъканите с високи енергийни потребности, включително сърдечният мускул и скелетните мускули, черният дроб и нервната система.

Клиничната изява е разнообразна и зависи от конкретното заболяване, тежестта на метаболитния дефект и възрастта на пациента.

Видове

Разстройствата на обмяната на мастните киселини обхващат различни наследствени заболявания, които могат да бъдат класифицирани според засегнатия метаболитен механизъм. Основните групи включват нарушения в транспорта на мастните киселини, дефекти в митохондриалното им окисление и нарушения в пероксизомния метаболизъм:

• нарушения в транспорта на мастните киселини: за да бъдат използвани като енергиен източник, дълговерижните мастни киселини трябва да достигнат до митохондриалния матрикс, където се осъществява тяхното бета-окисление. Основните заболявания в тази група са първичен системен карнитинов дефицит, дефицит на карнитин-палмитоилтрансфераза I, дефицит на карнитин-палмитоилтрансфераза II, дефицит на карнитин-ацилкарнитин транслоказа
• нарушения на митохондриалното бета-окисление на мастните киселини: при тези заболявания са засегнати ензимите, които осъществяват последователното разграждане на мастните киселини в митохондриите. Различават се няколко основни форми, а именно дефицит на средноверижна ацил-КоА дехидрогеназа, дефицит на дълговерижна 3-хидроксиацил-КоА дехидрогеназа, дефицит на митохондриалния трифункционален протеин и други
• нарушения на пероксизомния метаболизъм на мастните киселини: пероксизомите са клетъчни органели, които участват в разграждането на много дълговерижните мастни киселини и други специфични липидни съединения. Нарушенията в тяхната функция могат да доведат до патологично натрупване на мастни киселини и прогресивно увреждане на нервната система и други органи. Особено значение има Х-свързаната адренолевкодистрофия, при която се нарушава пероксизомната обработка на наситените много дълговерижни мастни киселини, които се натрупват в различни тъкани, включително централната нервна система и надбъбречните жлези. Заболяването може да протича под няколко клинични форми, включително церебрална адренолевкодистрофия, адреномиелоневропатия, форма с преобладаваща надбъбречна недостатъчност

Различните форми на нарушенията в обмяната на мастните киселини се отличават по възраст на изява, тежест и прогресия. Ранното им разпознаване има съществено значение, тъй като при част от заболяванията своевременната диагноза и подходящото лечение могат да предотвратят тежки метаболитни кризи и необратими органни увреждания.

Причини и рискови фактори

Разстройствата на обмяната на мастните киселини се дължат предимно на наследствени генетични дефекти, които нарушават транспорта, разграждането или вътреклетъчната обработка на мастните киселини. Засегнати са гени, кодиращи специфични ензими и транспортни белтъци, необходими за нормалното протичане на липидния метаболизъм.

При нарушенията на митохондриалното бета-окисление генетичните изменения водят до намалена или липсваща активност на определени ензими. В резултат организмът не може ефективно да използва мастните киселини за производство на енергия, особено в периоди на гладуване, инфекции или повишени физически потребности.

При Х-свързаната адренолевкодистрофия причината е патогенен вариант в гена ABCD1, разположен върху Х-хромозомата, който кодира пероксизомен транспортен белтък, необходим за нормалната обработка на много дълговерижните мастни киселини. Нарушената му функция води до натрупване на тези съединения, което се свързва с увреждане на миелина в нервната система и дисфункция на надбъбречната кора.

Повечето заболявания от тази група са генетично обусловени и основният рисков фактор за изявата им е наличието на наследствена предразположеност. Значение имат положителната фамилна анамнеза, носителство на патогенни генетични варианти при родителите, мъжки пол при Х-свързана адренолевкодистрофия, родствени бракове.

Освен наследствените фактори съществуват определени обстоятелства, които могат да провокират клиничната изява или да влошат протичането на вече съществуващо метаболитно нарушение. Сред тях са продължителното гладуване, острите инфекции, високата температура, повръщането, недостатъчният прием на храна и интензивното физическо натоварване. При тези състояния енергийните потребности на организма се увеличават, а възможността за използване на мастните киселини остава ограничена.

Симптоми

Клиничните прояви при разстройствата на обмяната на мастните киселини са разнородни и зависят от конкретния метаболитен дефект, възрастта на пациента и степента на засягане на отделните органи. Най-често се засягат органите и тъканите с високи енергийни потребности, като черният дроб, сърцето, скелетната мускулатура и нервната система. Клиничната картина се различава съществено между нарушенията на митохондриалното бета-окисление и пероксизомните заболявания, включително адренолевкодистрофията.

Симптоми при нарушения на митохондриалното окисление на мастните киселини

При тези заболявания симптомите често се появяват в условия на повишени енергийни потребности или недостатъчен прием на храна. Възможно е между отделните епизоди пациентите да нямат изразени оплаквания.

Най-характерните прояви включват:

• хипогликемия: понижаване на кръвната глюкоза, често съпроводено с недостатъчно образуване на кетонни тела (хипокетотична хипогликемия). Може да причини изпотяване, отпадналост, сънливост, обърканост, гърчове и загуба на съзнание
• мускулна слабост и болка: понижена мускулна издръжливост, лесна уморяемост и болезненост, особено след физическо натоварване. При определени форми могат да възникнат епизоди на рабдомиолиза, придружени от потъмняване на урината
• чернодробни нарушения: увеличен черен дроб (хепатомегалия), повишени чернодробни ензими и в тежки случаи остра чернодробна дисфункция
• сърдечни прояви: кардиомиопатия, нарушения на сърдечния ритъм и понижена сърдечна функция, характерни предимно за някои тежки дълговерижни дефекти
• стомашно-чревни симптоми: гадене, повръщане, отказ от хранене и обща отпадналост, които могат да предшестват развитието на метаболитна криза
• неврологични прояви: раздразнителност, нарушения в съзнанието и гърчове, обикновено свързани с тежка хипогликемия или метаболитна декомпенсация

При кърмачета и малки деца първите признаци могат да бъдат неспецифични, включително затруднено хранене, необичайна сънливост, повръщане или намалена двигателна активност. В някои случаи заболяването се проявява внезапно с тежка метаболитна криза след инфекция или по-продължителен период без хранене.

Симптоми при адренолевкодистрофия

Х-свързаната адренолевкодистрофия се характеризира с различни клинични прояви в зависимост от преобладаващото засягане на централната нервна система, гръбначния мозък или надбъбречните жлези.

При церебралната форма началните симптоми могат да бъдат дискретни и постепенно да прогресират. При децата често се наблюдават промени в поведението, затруднения в концентрацията, влошаване на резултатите в училище и нарушения в паметта. С напредването на заболяването могат да се появят зрителни и слухови нарушения, затруднена координация, двигателни нарушения, гърчове и прогресивно влошаване на неврологичните функции.

При адреномиелоневропатията симптомите обикновено се развиват постепенно в зряла възраст. Характерни са сковаността и слабостта на долните крайници, нарушенията в походката, проблемите с равновесието и прогресивното ограничаване на двигателната активност. Възможни са също нарушения в уринирането, чревната функция и сексуалната функция.

При засягане на надбъбречната кора се развива първична надбъбречна недостатъчност, която може да се прояви с хронична умора, мускулна слабост, намален апетит, загуба на тегло, ниско артериално налягане и потъмняване на кожата. При тежък хормонален дефицит, особено по време на инфекция или друг физиологичен стрес, съществува риск от животозастрашаваща адренална криза.

Усложнения

Разстройствата на обмяната на мастните киселини могат да доведат до различни по вид и тежест усложнения, които зависят от конкретния метаболитен дефект, възрастта на пациента и своевременното започване на подходящо лечение. При някои форми усложненията възникват внезапно, в резултат на остра метаболитна декомпенсация, докато при други се развиват постепенно и са свързани с прогресивно увреждане на определени органи и тъкани.

Сред най-характерните усложнения се включват:

• тежка хипогликемия и метаболитна криза: при нарушенията на митохондриалното бета-окисление невъзможността за ефективно използване на мастните киселини може да доведе до значителен енергиен дефицит, особено при гладуване или инфекция
• сърдечни усложнения: някои дълговерижни дефекти на окислението на мастните киселини могат да причинят кардиомиопатия, сърдечни аритмии и сърдечна недостатъчност. При тежките форми съществува риск от внезапни животозастрашаващи сърдечни нарушения
• чернодробно увреждане: метаболитната декомпенсация може да бъде съпроводена с чернодробна стеатоза, хепатомегалия, повишена активност на чернодробните ензими и нарушения в синтетичната функция на черния дроб. В най-тежките случаи е възможно развитие на остра чернодробна недостатъчност
• рабдомиолиза и остро бъбречно увреждане: при определени нарушения интензивното физическо натоварване или други метаболитни стресови фактори могат да предизвикат разрушаване на мускулните влакна. Освобождаването на миоглобин в кръвообращението може да доведе до остро бъбречно увреждане

Особено сериозни са усложненията при Х-свързаната адренолевкодистрофия, при която натрупването на много дълговерижни мастни киселини е свързано с увреждане на нервната система и надбъбречните жлези.

При церебралната форма възпалителната демиелинизация може да прогресира бързо и да доведе до тежки когнитивни нарушения, загуба на зрение и слух, инвалидизация, нарушения в преглъщането.

Потенциално животозастрашаващо усложнение е адреналната криза, която възниква при тежка първична надбъбречна недостатъчност. Тя може да протече с рязко понижаване на артериалното налягане, дехидратация, електролитни нарушения, хипогликемия и циркулаторен шок.

Диагноза и изследвания

Поставянето на диагнозата при разстройствата на обмяната на мастните киселини изисква комплексен подход, включващ оценка на клиничните прояви, фамилната анамнеза, биохимичните показатели и резултатите от специализирани метаболитни и генетични изследвания:

• разпит: първоначалната оценка включва подробно уточняване на симптомите и обстоятелствата, при които се развиват. Особено внимание се обръща на епизоди на необяснима хипогликемия, повръщане, мускулна слабост, рабдомиолиза, кардиомиопатия или чернодробна дисфункция. Важна диагностична насока е появата на симптоми след продължително гладуване, инфекция или интензивно физическо натоварване
• лабораторни изследвания: първоначалните лабораторни изследвания имат за цел да установят нарушенията в енергийния метаболизъм и евентуалното органно засягане. В зависимост от клиничната картина могат да бъдат назначени кръвна глюкоза и кетонни тела, чернодробни ензими, креатинкиназа, лактат, амоняк и показатели за киселинно-алкалното равновесие, електролити, креатинин, урея и други
• специализирани метаболитни изследвания: основно значение за установяване на конкретния метаболитен дефект имат специализираните биохимични изследвания, включително ацилкарнитинов профил в кръвта, определяне на свободен и общ карнитин, изследване на органични киселини в урината и други
• диагностични особености при адренолевкодистрофия: при съмнение за Х-свързана адренолевкодистрофия се използват специфични изследвания, насочени към установяване на нарушения пероксизомен метаболизъм, неврологичното засягане и функцията на надбъбречните жлези. Основните диагностични методи включват определяне на много дълговерижни мастни киселини в плазмата, ядрено-магнитен резонанс на главния мозък, хормонални изследвания (сутрешен серумен кортизол и адренокортикотропен хормон) и други
• генетични изследвания: молекулярно-генетичното изследване има ключова роля за потвърждаване на диагнозата и определяне на конкретния наследствен дефект. При съмнение за нарушение на митохондриалното окисление на мастните киселини могат да се използват целеви генетични панели. Генетичното консултиране е важна част от диагностичния процес, тъй като дава възможност за оценка на риска при други членове на семейството, установяване на носителство и обсъждане на репродуктивните възможности

В зависимост от конкретното заболяване и установените симптоми могат да бъдат необходими допълнителни изследвания, включително ехокардиография и електрокардиограма за оценка на сърдечната функция, електромиография при мускулни и неврологични прояви, офталмологичен преглед при риск от ретинопатия и образни изследвания на други засегнати органи.

Лечение

Терапевтичният подход при разстройствата на обмяната на мастните киселини зависи от конкретния генетичен дефект, тежестта на заболяването и наличието на органни увреждания. Терапевтичният подход е индивидуален и има за цел да предотврати метаболитните кризи, да осигури адекватно енергийно снабдяване на организма и да ограничи прогресията на усложненията.

Основните терапевтични мерки, които се назначават, включват:

• диета: хранителният режим е основен компонент от лечението на нарушенията на митохондриалното бета-окисление. Неговата основна цел е да осигури достатъчен енергиен прием и да предотврати състоянията, при които организмът е принуден да използва мастните киселини като основен източник на енергия. Основните мерки включват избягване на продължително гладуване, осигуряване на достатъчно прием на въглехидрати – особено при инфекции, повишена температура и други състояния, свързани с увеличени енергийни потребности, съобразяване на ежедневното меню с конкретното увреждане при пациента
• лекарствена терапия: медикаментозната терапия се определя според конкретния метаболитен дефект и съпътстващите нарушения. При първичен системен карнитинов дефицит се прилага левокарнитин, който възстановява недостатъчните карнитинови запаси и подпомага транспорта на мастните киселини. При определени пациенти с дълговерижни нарушения на окислението на мастните киселини може да се използва трихептаноин, представляващ специализиран триглицерид с нечетен брой въглеродни атоми, който осигурява алтернативни енергийни субстрати и подпомага попълването на междинните продукти в цикъла на Кребс. При наличие на кардиомиопатия, сърдечни аритмии, мускулни или други органни усложнения се назначава съответното симптоматично и поддържащо лечение
• мерки при остра метаболитна криза: основната терапевтична цел е бързо да се прекрати катаболизмът и да се осигури достатъчно количество глюкоза, независимо дали към момента е установена хипогликемия. При невъзможност за адекватен прием през устата се прилагат интравенозни глюкозни разтвори с подходяща концентрация и скорост на инфузия, като едновременно с това се осъществяват корекция на водно-електролитните нарушения, лечение на провокиращата инфекция или друго остро състояние и проследяване на сърдечната, чернодробната и бъбречната функция
• терапевтичен подход при адренолевкодистрофия: терапевтичният подход при Х-свързаната адренолевкодистрофия се различава съществено от този при митохондриалните нарушения на мастнокиселинния метаболизъм. При установена първична надбъбречна недостатъчност се прилага заместително лечение с глюкокортикоиди, обикновено хидрокортизон, а при наличие на минералокортикоиден дефицит се назначава и флудрокортизон. При определени пациенти с ранна церебрална адренолевкодистрофия алогенната трансплантация на хемопоетични стволови клетки може да ограничи прогресията на възпалителната демиелинизация. Генната терапия също намира място в лечението при определени пациенти. Физиотерапията, рехабилитацията и подходящите помощни средства могат да подпомогнат запазването на двигателната активност и самостоятелността при определени форми на болестта

Пациентите с нарушения на обмяната на мастните киселини се нуждаят от продължително наблюдение, периодични метаболитни, кардиологични, неврологични, ендокринологични и офталмологични прегледи.

Прогноза

Прогнозата при разстройствата на обмяната на мастните киселини варира в зависимост от вида на заболяването, тежестта на метаболитния дефект, възрастта при поставяне на диагнозата и навременното започване на лечение.

В редица случаи ранната диагноза, подходящият хранителен режим и предотвратяването на метаболитни кризи позволяват добро качество на живот и благоприятна дългосрочна прогноза. Тежките форми с ранно сърдечно, чернодробно или мускулно засягане могат да бъдат свързани със значително влошаване на състоянието и риск от животозастрашаващи усложнения.

Изображения: magnific.com