Ектопичен ACTH синдром МКБ E24.3

Синдромът на ектопичния адренокортикотропен хормон е описан за първи път през 1928 година от Браун като „плуригландуларен синдром на брадата жена“ и впоследствие от Лейтън. Терминът „ектопичен ACTH синдром“ се счита за погрешно наименование от някои автори, тъй като много не-неоплазирани тъкани произвеждат адренокортикотропен хормон.

Ектопичният ACTH синдром е класически паранеопластичен синдром, който може да бъде свързан с различни солидни тумори, предимно от невроендокринен произход, включително агресивни, явни злокачествени заболявания и окултни новообразувания като бронхиални карциноидни тумори.

Епидемиология

Ектопичният ACTH синдром се среща в около 5-10% от всички случаи на ACTH-зависим хиперкортизолизъм. За разлика от болестта на Кушинг, която представлява превес от 75–80% при женския пол, синдромът е малко по-чест при жените. Средната възраст на клиничното представяне, както е показано в няколко серии, публикувани в литературата, варира от 45 до 50 години, като е по-висока в сравнение със средната възраст на болестта на Кушинг, която е 30-40 години.

Етиология

Ектопичният ACTH синдром е един от най-трудните диагностични и терапевтични варианти за ендогенен хиперкортизолизъм. Развитието на този синдром се причинява от извънхипофизни тумори с различна хистогенеза и локализация, произвеждащи адренокортикотропен хормон (ACTH) и по-рядко - освобождаващ кортикотропин хормон. В преобладаващото мнозинство от случаите източникът на ектопична продукция на ACTH са карциноидни тумори на бронхите (36–46%), рак на белия дроб (18–20%), медуларен рак на щитовидната жлеза (3–7%), феохромоцитом (9–23%). Туморите на други локализации (панкреас, тимус и околоушни жлези, яйчници, матка, простатна жлеза, дебело черво, стомах, хранопровод и други) са много по-рядко срещани. Значителна част от тези тумори се характеризира с агресивен ход с тенденция към метастази и развитие на рецидиви.

Най-често срещаната форма на АКТХ-продуциращи тумори са дребноклетъчния белодробен рак и карциноидните тумори. Те са малки, бавно нарастващи тумори, които водят началото си от хормонпродуциращи клетки в различни части на тялото.

Други значително по-рядко срещани варианти на адренокортикотропин-продуциращи тумори са тимомите, туморите, произхождащи от островните клетки на панкреаса, медуларните карциноми на щитовидната жлеза, феохромоцитомите, яйчниковите аденокарциноми. Сквамозният карцином и аденокарциномите също могат да причинят адренокортикотропен синдром.

Патофизиология

Ендогенното свръхпроизводство на глюкокортикоиди или хиперкортизолизмът, който не зависи от адренокортикотропния хормон, обикновено се дължи на първична адренокортикална неоплазма (най-често аденом и рядко карцином). Двустранната микронодуларна хиперплазия (първично пигментирано нодуларно адренокортикално заболяване) и макронодуларната хиперплазия са редки причини за синдрома на Кушинг.

Съобщава се за ектопична секреция на кортизол от случай на овариален карцином като причина за ACTH-независим синдром на Кушинг.

ACTH-зависимият синдром на Cushing се характеризира с повишени нива на адренокортикотропен хормон. Повишените нива на АСТН обикновено се дължат на предния хипофизен тумор, който е класическа болест на Кушинг (60-70%). Нехипофизните ектопични източници на ACTH, като дребноклетъчен белодробен карцином, карциноиден тумор, медуларен карцином на щитовидната жлеза или други невроендокринни тумори могат да доведат до високи нива на ACTH и последователно хиперкортицизъм.

Ектопичната секреция на кортикотропин-освобождаващ хормон, водеща до повишена секреция на ACTH, включва много рядка група от случаи на синдром на Кушинг.

Клинична картина

Клинично ектопичен ACTH синдром се проявява с характерни симптоми. Пациентите са с проксимална миопатия, центрипетално разпределение на телесната мазнина, артериална хипертония, периферни отоци, хипокалиемия, хиперпигментация, нарушен глюкозен толеранс. Чести са паранеопластичните прояви като безапетитие, загуба на тегло, анемия.

Хипокалиемията е описана при много висок процент от пациентите и е по-тежка от тази при болестта на Cushing. Докато при кортикотропните аденоми на хипофизата, плазмените нива на АКТХ са на горна граница на нормата или леко завишени, то при ектопичен АКТХ синдром те са винаги високи.

Диагноза

Основно значение за диагнозата ектопичен ACTH синдром има измерване секрецията на 17-хидроксикортикостероидите, кортизол в урината и слюнката.

Лабораторни изследвания

Диагнозата на синдрома на Кушинг изисква наличие на високо ниво на кортизол в серума или урината. Нивата трябва да се измерват, когато кортизолът, според неговия физиологичен циркаден ритъм, трябва да бъде потиснат, тоест късно вечерта или когато на пациента се дават екзогенни глюкокортикоиди.

Тази концепция поражда следните тестове, които са препоръчани като скринингови тестове за синдром на Кушинг:

• Тест късно вечерта за кортизол в слюнката
• кортизолови нива в 24 часова урина
• Дексаметазон супресионен тест (DST)

Екзогенната употреба на глюкокортикоиди по време на тестването трябва да бъде разгледана и изключена, за да се гарантира точността на интерпретацията на резултата от теста.

Определянето на свободен кортизол в урината се използва широко като първоначален инструмент за скрининг на синдрома на Кушинг, тъй като осигурява измерване на кортизол за период от 24 часа. Валидният резултат зависи от адекватното събиране на пробата. Екскрецията на креатинин в урината може да се използва за оценка на надеждността на събирането.

Алтернативен подход за изследване е дексаметазон супресионен тест (DST), при който 1, 1,5 или 2 милиграма дексаметазон се дават перорално от 11 до 12 часа на обяд, а серумните нива на кортизол се измерват на следващия ден от 8 до 9 часа сутринта. При повечето здрави индивиди нивото му е под 1,8 микрограма/милилитър, докато тази цифра е почти винаги по-висока при синдрома на Кушинг.

Образни изследвания

Образните изследвания за синдром на Кушинг трябва да се извършват след извършване на биохимичната оценка. Обосновката за това е, че случайното изобразяване на хипофизата или надбъбречните жлези може да доведе до 10% честота на случайни нефункциониращи аденоми на хипофизата или надбъбречната жлеза, което може да заблуди човек от правилната терапия и операция. В идеалния случай биохимичните отклонения трябва да се съгласуват с анатомичните отклонения, преди да се предложи окончателна терапия.

Компютърната томография на гръден кош и корем трябва да се извършва при пациенти със съмнение за ектопична продукция на АСТН. Голямо предизвикателство за образните методи са бронхиалните карциноидни тумори, които обикновено са с малки размери и трудно се визуализират, особено в областта на хилусите. Ядрено-магнитният резонанс е значително по-чувствителен метод от компютърната томография в диагностицирането на тимоми и бронхиални карциноидни тумори.

Октреотидната сцинтиграфия може да бъде полезна при откриването на ектопични ACTH тумори, тъй като някои невроендокринни тумори обикновено имат клетъчни повърхностни рецептори за соматостатин.

Лечение

Лечението на ектопичен ACTH синдром не е лесна задача. За да се повлияе свръхпродукцията на кортизол при АКТХ синдром, всичката АКТХ-секретираща тъкан трябва да бъде отстранена.

Има различни варианти на избор изразяващи се в хирургическо лечение, лъчетерапия, химиотерапия, имунотерапия или комбинация от тях, което се определя от вида на тумора и размерите на разпространение. Важно място имат кортизол инхибиращите лекарства. При неуспех от другите методи на лечение се предприема хирургическо отстраняване на двете надбъбречни жлези (двустранна адреналектомия).

Показанията за операция, времето и обемът на операцията, ефективността на операцията, причините и честотата на рецидиви все още се обсъждат и уточняват. Съществуващите диагностични затруднения, както и липсата на единен подход към лечението на това заболяване в комбинация, често водят до прогресиране и развитие на голям брой сериозни органни дисфункции, до увреждане, което от своя страна не води до значително подобрение в качеството на живот на пациента и ни кара да обърнем специално внимание на изследването на тази патология.

Тежките метаболитни нарушения (например хипокалиемия) изискват използването на инхибитори на кортикостероиден синтез, като метирапон 500 милиграма перорално 3 пъти дневно (максимална обща доза 6 грама/ден) или митотан 0,5 грама веднъж дневно. Когато се използва митотан, става необходимо да се приемат големи дози хидрокортизон или дексаметазон. При тези условия определянето на производството на кортизол дава ненадеждни резултати и може да се развие тежка хиперхолестеролемия. Мифепристон може също да бъде ефективен при лечението на ектопичен ACTH синдром.

Понякога ACTH-секретиращите тумори реагират на дългодействащи аналози на соматостатин, но тяхната употреба за повече от 2 години изисква внимателно клинично наблюдение на пациентите, тъй като могат да се развият усложнения като лек гастрит, холелитиаза, холангит и мелабсорбция.

Заглавно изображение: freepik.com