Синдром на Nelson МКБ E24.1

При пациенти с болестта на Cushing се откриват високи нива на кортизол, които потискат продукцията на кортикотропин (релизинг хормона от хипофизата). След двустранното отстраняване на надбъбречните жлези, кортизоловите нива се нормализират, а продукцията на кортикотропина се увеличава. Това понякога води до развитие на аденом на хипофизата и съответно на синдром на Nelson. Притискането от тумора може да потисне освобождаването на други хормони на хипофизата.

Синдромът на Нелсън или синдром след адреналектомия е докладван за първи път през 1958 година при един пациент от д-р Дон Х. Нелсън, специалист по ендокринология по това време. Този клиничен синдром първоначално се нарича синдром на постдреналектомия, но по-късно е кръстен на д-р Нелсън като „синдром на Нелсън“. През 1959 година са докладвани още пет пациенти от Salassa, поради това понякога се нарича синдром на Нелсън-Саласа. Предполага се, че загубата на инхибиране на обратната връзка на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна жлеза води до развитието на адренокортикотропин-секретиращ макроаденом на хипофизата. Времевият интервал между двустранната адреналектомия и диагнозата варира от 0,5–24 години.

Епидемиология

Синдромът на Нелсън е рядка клинична проява след двустранна адреналектомия и не се среща широко сред населението. Шансът за развитие на синдрома на Нелсън, след като пациент се подложи на двустранна адреналектомия, варира от 8% до 47% при възрастни и 25% до 66% при деца. Тези цифри намаляват драстично, тъй като в днешно време рядко се прави двустранна адреналектомия за болест на Кушинг. Началото на заболяването може да настъпи до 24 години след извършване на двустранна адреналектомия. Разпространението е 38% на три години след двустранна адреналектомия, което нараства до 47% на седем години и след това достига плато.

Кортикотропните аденоми се наблюдават предимно при жени. По тази причина синдромът на Нелсън е по-чест при жените, отколкото при мъжете.

Изглежда рискът от развитие е по-висок при по-младите индивиди, отколкото при по-възрастните индивиди. Първичният кортикотрофен аденом остава in situ след адреналектомия при пациенти с болест на Кушинг. Следователно, както децата, така и възрастните имат значителен риск от развитие на макроскопично увеличение на тумора и хиперпигментация.

Етиология

Случаите на синдром на Нелсън се разглеждат в резултат на двустранна адреналектомия за лечение на болестта на Кушинг. Приблизително 7% от пациентите с диагноза болест на Кушинг се лекуват с двустранни адреналектомии. Двустранната адреналектомия бързо подобрява симптомите при пациентите и избягва дългосрочните усложнения на повишения кортизол, включително хипертония, захарен диабет и мускулна слабост. След отстраняване на надбъбречните жлези производството на кортизол е драстично намалено, което ще доведе до отрицателна обратна връзка върху хипоталамуса, създавайки огромно освобождаване на кортикотропин-освобождаващ хормон, което ще стимулира хипофизната жлеза да произвежда големи количества адренокортикотропен хормон. Смята се, че това стимулира кортикотропната клетка към хипертрофия и създава нов адренокортикотропин-секретиращ тумор на хипофизата.

Рисковите фактори за развитие на синдрома на Нелсън са проучени в опит да се постигне ранно откриване и лечение. Възрастта, полът и продължителността на болестта на Кушинг не са свързани значително с повишен риск.

Двустранна адреналектомия

Повече от 99% от случаите на синдром на Нелсън възникват след двустранна адреналектомия при пациент с болест на Кушинг поради адренокортикотропин(ACTH)-секретиращ аденом на хипофизата. Други диагнози трябва да се имат предвид при пациенти с хиперпигментация, които не са претърпели адреналектомия или при пациенти, които имат признаци на хипофизна или зрителна дисфункция, но без пигментация.

Най-честата причина за пигментация, свързана с високо ниво на адренокортикотропен хормон, е първичната надбъбречна недостатъчност. Това може да бъде вродено или придобито. Вродените причини за надбъбречна недостатъчност включват вродена надбъбречна хиперплазия или хипоплазия.

Придобитите причини за двустранна надбъбречна недостатъчност включват болест на Адисън (автоимунна надбъбречна недостатъчност), адренолевкодистрофия (при мъжете), инфекция. Пациентът с придобита надбъбречна недостатъчност може да се прояви остро с надбъбречна криза (повръщане, хипотония, хипогликемия) или със симптоми на хронична недостатъчност, като умора, летаргия, анорексия, гадене, коремна болка, загуба на тегло, постурална хипотония, миалгии, и диария.

Хипопитуитаризъм (без пигментация)

Наличието на комбинация от зрителни смущения, хипопитуитаризъм, безвкусен диабет и/или главоболие при липса на хиперпигментация трябва да предизвика подозрение за лезия в областта на хипофизната жлеза. Най-често срещаният детски тумор в този регион е краниофарингеомът, който произхожда от ембрионални остатъци на фарингеалния джоб.

Най-честият хормон-секретиращ тумор на хипофизната жлеза в детството е пролактиномът, който има своя пик в детската честота в постпуберталните години. Пациентите обикновено имат симптоми, подобни на синдрома на Нелсън, но без данни за хиперпигментация. Често при този тумор възникват арестуван пубертет и първична или вторична аменорея. Може да възникне галакторея, но може да бъде пропусната, освен ако ареолите не се изстискват за изцеждане на млякото. Нивата на пролактин са еднозначно повишени. По-слабо повишаване на пролактина (обикновено под 150 нанограма/милилитър) може да възникне в резултат на компресия на инфундибилума на хипофизата (хипофизната жлеза се простира от и е свързана към хипоталамуса чрез структура, подобна на стъбло, наречена infundibulum) от други заемащи пространство лезии в региона. Някои лекарства (особено фенотиазини и някои антиконвулсанти) са антагонисти на допаминовите рецептори и могат също да причинят лека хиперпролактинемия (обикновено под 100 нанограма/милилитър).

Още по-редки са аденомите на хипофизната секретираща растежен хормон, които водят до прекомерна скорост на растеж (хипофизен гигантизъм).

Нефункциониращите аденоми на хипофизата са изключително редки при деца.

Пациентите с нехипофизни тумори също могат да се проявят със симптоми на хипопитуитаризъм. Те включват тумори на зародишни клетки, които могат да произвеждат човешки хорионгонадотропин. Този протеин може да стимулира клетките на Leydig, което води до независим от гонадотропин преждевременен пубертет при мъжете. Глиомите на зрителния нерв също могат да доведат до хипопитуитаризъм. Неврофиброматозата тип-1 трябва да бъде изключена при пациенти с глиом на зрителния нерв.

Патофизиология

При болестта на Кушинг кортикотропните клетки в аденома на хипофизата свръхекспресират адренокортикотропен хормон, което води до повишено производство на кортизол. Лечението на болестта на Кушинг чрез хирургична резекция на аденом на хипофизата има висок процент на успех и при много пациенти това е единственото използвано лечение.

След двустранна адреналектомия нивата на кортизол вече не са нормални. Това увеличава производството на кортикотропин-освобождаващ хормон, защото вече не се потиска в хипоталамуса. Кортикотропните клетки в хипофизната жлеза ще реагират на кортикотропин-освобождаващ хормон със секрецията на адренокортикотропен хормон в големи количества поради липсата на инхибиране на обратната връзка. Това увеличаване на кортикотропин-освобождаващ хормон произвежда ефект върху кортикотропните клетки, които могат да хипертрофират и да създадат нов тумор или да увеличат първичния тумор.

Хиперпигментацията е резултат от повишаването на кортикотропин-освобождаващия хормон, което увеличава производството на проопиомеланокортин в кортикотропните клетки на предната част на хипофизата, който е предшественик на меланоцит-стимулиращия хормон и адренокортикотропния хормон.

Патофизиологията на синдрома на Нелсън не е напълно разбрана. Кортикотрофиномите се генерират от кортикотрофни клетки. Експресията на функционален кортикотропин-освобождаващ хормон и вазопресин V3 рецептори се увеличава. Освен това има две изоформи на глюкокортикоидни рецептори. Загуба на хетерозиготност в глюкокортикоидния рецептор може да възникне в туморите, присъстващи от синдрома на Нелсън. Като цяло не всички пациенти, които са имали тотална двустранна адреналектомия, развиват синдром на Нелсън, което прави механизма по-труден за разбиране при толкова рядко заболяване. Не е ясно дали адреналектомията или намалената секреция на кортизол причиняват агресивен туморен растеж.

Клинична картина

Представянето на синдрома на Нелсън е променливо и зависи от степента на адреналектомия, продължителността между операцията и представянето и източника на хиперкортизолемия. Една от ранните прояви на синдрома е тежка хиперпигментация на кожата и лигавиците, както при тежки форми на болестта на Адисън. Хиперпигментацията при синдрома на Нелсън е много тъмна и се различава от другите хиперпигментационни нарушения. Отбелязва се забележима linea nigra от пубиса до пъпа. Белезите, ареолите, гингивите и скротума могат да показват прекомерна пигментация. Други прояви ще включват битемпорална хемианопия и прогресивна загуба на зрение при големи тумори. Може да възникне дисфункция на хипофизата, тъй като туморът може да инхибира освобождаването на други хипофизни хормони. Пациентите могат да се оплакват от главоболие, слабост и умора.

Главоболието е често срещан симптом при пациенти с хипофизни маси. Тези тумори са способни да нахлуят в кавернозния синус и да притиснат черепните нерви.

Хипопитуитаризъм възниква, когато хипоталамо-хипофизната система е нарушена или нормалната хипофизна тъкан е разрушена от аденом. Хипопитуитаризмът може да бъде частичен и включва аденохипофизата (предна хипофиза) по-често от неврохипофизата (задната хипофиза). Често се появяват само частични хормонални недостатъци. Трябва да се получи информация за растежа, наличието на симптоми на хипотиреоидизъм, възрастта на пубертета и неговото развитие (при юноши), наличието на галакторея и полиурия и полидипсия.

Офталмологичните симптоми и признаци варират в зависимост от това къде зрителния апарат е притиснат от лезията на хипофизата. В доклад за случай двустранната окуломоторна парализа е представен симптом.

Загуба на зрение може да възникне в резултат на инвазия или компресия на зрителния апарат. Това може да е коварно и да не бъде забелязано от пациента. Прехиазматичните лезии обикновено водят до симптоми, засягащи само едното око, докато хиазматичните лезии водят до класическата битмпопорална хемианопия или квадрантанопия. Постхиазматичните лезии могат да доведат до едноименна хемианопия.

Диагноза

Диагнозата се основава на характерните клинични прояви и данните от анамнезата за предишна двустранна адреналектомия за болестта на Кушинг.

Лабораторни изследвания

Нивата на адренокортикотропен хормон са значително повишени при синдрома на Нелсън, обикновено хиляди пикограми на милилитър. Нивата на други производни на прекурсорния пептид, проопиомеланокортин, също са повишени, въпреки че тяхното измерване не е необходимо за диагностика. Пациентите със синдром на Нелсън често имат преувеличен адренокортикотропен отговор на кортикотропин-освобождаващ хормон. Този тест не се изисква за диагностични цели.

Може да присъства централен хипотиреоидизъм, който невинаги се открива клинично. Нивата на свободен тироксин (Т4) обикновено са точно под долната граница на референтния диапазон, а нивата на тиреостимулиращия хормон (TSH) могат да бъдат ниски, нормални или дори леко повишени.

Всяка лезия, която нарушава хипофизния инфундибилум или хипоталамо-хипофизната система, води до лека хиперпролактинемия (под 100 нанограма/децилитър) поради загуба на допаминергично инхибиране. Пациентите със секретиращи пролактин хипофизни аденоми обикновено имат нива, които надвишават 150-200 нанограма/децилитър, като нивата са многократно по-големи при пациенти с макроаденоми.

Измерването на инсулиноподобен растежен фактор-1 и инсулиноподобен растежен фактор-свързващ протеин-3 е полезно средство за скрининг за дефицит на растежен хормон при деца на възраст над 3 години. Тези резултати трябва да се интерпретират в зависимост от възрастта, пола и етапа на пубертета, съответстващи на референтните стойности.

Трябва да се проследят нивата на гонадотропин при юноши, при които има пубертетен арест или забавяне. Хиперпролактинемията причинява хипогонадотропен хипогонадизъм. Ако има андрогенизация с разширяване на тестисите, симптоми на нарушение на хипофизата или зрението и потиснати гонадотропини, трябва да се измери човешки хорион гонадотропин, за да се изключи тумор на зародишните клетки.

Образни изследвания

Ядрено-магнитен резонанс на хипофизната и параселарната област адекватно демонстрира тумора и предоставя доказателства за компресия или инвазия на околните структури.

Изображение: aaceclinicalcasereports.com

При малки деца и пациенти с клаустрофобия е необходима седация или анестезия, за да се получат качествени изображения.

Оценка на зрителното поле

Всички деца с големи маси в областта на хипофизата или зрителните нерви трябва да бъдат насочени за официална оценка на зрителното поле от офталмолог. Пациентите, особено децата, невинаги съобщават за визуални симптоми.

Лечение

Използват се различни методи (лекарствена терапия, лъчева експозиция на хипофизната жлеза и хирургично отстраняване на тумора), които потискат секрецията на адренокортикотропен хормон и предотвратяват растежа и развитието на кортикотропиноми. Медикаментозната и лъчетерапия се използват в случаи на новообразувания, които не излизат извън турското седло или в случаи на рецидив или частичен терапевтичен ефект след хирургично лечение.

Медикаментозна терапия

Преобладаващият ефект върху секрецията на адренокортикотропен хормон се оказва от:

• серотонинов блокер - ципрохептадин
• стимулатор на секреция на допамин - бромокриптин
• стимулатор на синтеза на GABA (гама-аминомаслена киселина) в хипоталамуса - натриев валпроат

Лъчелечение

Сред лъчевите методи на лечение се използват различни видове лъчения: дистанционно (гама-лъчи, протонен лъч) и интерстициално (инжектиране на изотопи директно в хипофизната тъкан).

Облъчването на областта на турското седло с протонен лъч може да доведе до намаляване на пигментацията и намаляване на секрецията на адренокортикотропен хормон.

Хирургично лечение

Хирургическа интервенция за кортикотропином се използва както за микроаденоми, така и за големи тумори. Напоследък методът на хирургическа интервенция с трансфеноидален подход е широко използван в клиничната практика. Тази техника се използва за тумори, растящи надолу. В случай на голям инвазивен, нарастващ нагоре аденом на хипофизата при пациенти със синдром на Нелсън се използва трансфронтален подход. Резултатите от хирургично лечение на малки тумори са по-добри, отколкото при аденоми с широко разпространен растеж. Микрохирургичната техника осигурява в повечето случаи пълното отстраняване на неоплазмата, но след прилагането на хирургичния метод на лечение настъпват рецидиви на заболяването.

Изображение: freepik.com

Криотерапия

В допълнение към лъчелечението, премахването на хипофизния аденом се постига чрез излагане на ниски температури (криохирургия) - течният азот се подава в областта на хипофизния аденом чрез стереотаксичен метод чрез трансназалния транссфеноидален подход.

Комбинирана терапия

Често, когато се лекува синдром на Nelson, трябва да прибягвате до комбинирани методи. При липса на ремисия на заболяването след курс на лъчева терапия се предписват ципрогентадин, парлодел и конвулекс. В случаите на нерадикално отстраняване на тумор на хипофизата чрез операция, се използва облъчване на хипофизната жлеза или лекарства, потискащи секрецията на адренокортикотропен хормон.

Заглавно изображение: freepik.com