Инхибитори на протонната помпа (Proton pump inhibitors) | ATC A02BC

Инхибиторите на протонната помпа (ИПП) са клас лекарства, които причиняват дълбоко и продължително намаляване на производството на стомашна киселина. Те правят това чрез необратимо инхибиране на H+/K+ АТФ-азна протонна помпа на стомаха.

Те са най-мощните налични инхибитори на киселинната секреция. Инхибиторите на протонната помпа до голяма степен изместиха H2-рецепторните антагонисти, група лекарства с подобни ефекти, но различен начин на действие, и антиацидите.

Инхибиторите на протонната помпа са сред най-широко продаваните лекарства в света. Класът лекарства е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация.

Показания

Инхибиторите на протонната помпа представляват клас лекарства, най-известни с употребата си при нарушения, свързани със стомашната киселинност. Този клас лекарства са производни на хетероцикличната органична молекула бензимидазол. Те често са агенти от първа линия сред гастроентеролозите за следното:

• езофагит
• неерозивна рефлуксна болест
• язвена болест
• предотвратяване на язви, предизвикани от нестероидни противовъзпалителни лекарства
• част от схемата за тройна терапия при инфекции с Helicobacter pylori
• диспепсия
• гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), включително симптоматична ендоскопска отрицателна рефлуксна болест и свързан ларингофарингеален рефлукс, причиняващ ларингит и хронична кашлица
• хранопровод на Барет
• еозинофилен езофагит
• профилактика на стресов гастрит и язва в интензивни грижи
• гастриноми и други състояния, които причиняват хиперсекреция на киселина, включително синдром на Zollinger-Ellison (често се изисква 2-3 пъти обичайната доза)

Инхибиторите на протонната помпа също са полезни при лечение на педиатрични заболявания. Понастоящем тези лекарства са одобрени за лечение на симптоматичен ГЕРБ в краткосрочен план и за лечение на еозинофилен езофагит при педиатричната популация.

Противопоказания

Противопоказанията за инхибитори на протонната помпа включват пациенти с известна свръхчувствителност към този клас лекарства и тяхната употреба изисква повишено внимание при пациенти с тежко чернодробно заболяване. Както бе споменато по-горе, ИПП се метаболизират от цитохром P450 системата на черния дроб, най-вече от CYP2C19. Следователно всяка тежка дисфункция в този метаболизъм служи като относително противопоказание. Въпреки това, клиницистите често използват ИПП при пациенти с тежко чернодробно заболяване с повишено наблюдение.

Инхибиторите на протонната помпа могат също така да променят активността на специфични цитохромни ензими и да забавят клирънса на някои лекарства като фенитоин, варфарин и диазепам. Като такава, употребата на тези лекарства изисква повишено внимание при тези, които са подложени на терапия с ИПП. Освен това киселинната среда на стомаха е необходима за ефективната абсорбция на кетоконазол и е препоръчително да се използват други противогъбични средства при продължителна употреба на инхибитори на протонната помпа. Обратно, същата киселинна среда потенцира абсорбцията на дигоксин и следователно употребата на това лекарство заслужава изключително внимание поради тежестта на неговия профил на странични ефекти.

Предупреждения и предпазни мерки

Остър тубулоинтерстициален нефрит

Остър тубулоинтерстициален нефрит е наблюдаван при пациенти, приемащи инхибитори на протонната помпа (ИПП), и може да възникне по всяко време на лечението. Пациентите могат да имат различни признаци и симптоми от симптоматични реакции на свръхчувствителност до неспецифични симптоми на намалена бъбречна функция (неразположение, гадене, анорексия).

Диария, свързана с Clostridium difficile

Публикуваните обсервационни проучвания предполагат, че терапията с ИПП може да бъде свързана с повишен риск от диария, свързана с Clostridium difficile, особено при хоспитализирани пациенти. Тази диагноза трябва да се има предвид при диария, която не се подобрява.

Пациентите трябва да използват най-ниската доза и най-кратката продължителност на лечението с ИПП, подходящи за лекуваното състояние.

Костни фрактури

Няколко публикувани наблюдателни проучвания предполагат, че терапията с инхибитори на протонната помпа може да бъде свързана с повишен риск от свързани с остеопорозата фрактури на бедрото, китката или гръбначния стълб. Рискът от фрактури е повишен при пациенти, които са получавали високи дози, дефинирани като многократни дневни дози, и дългосрочна терапия с ИПП (година или повече). Пациентите трябва да използват най-ниската доза и най-кратката продължителност на лечението, подходящи за лекуваното състояние.

Тежки кожни нежелани реакции

Съобщава се за тежки кожни нежелани реакции, включително синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми и остра генерализирана екзантематозна пустулоза във връзка с употребата на ИПП.

Кожен и системен лупус еритематодес

Съобщава се за кожен лупус еритематодес и системен лупус еритематодес при пациенти, приемащи ИПП. Тези събития са възникнали както като новопоявило се, така и като обостряне на съществуващо автоимунно заболяване.

Взаимодействие с клопидогрел

Клопидогрел е пролекарство. Инхибирането на тромбоцитната агрегация от клопидогрел се дължи изцяло на активен метаболит. Метаболизмът на клопидогрел до неговия активен метаболит може да бъде нарушен при едновременна употреба с инхибитори на протонната помпа, които инхибират активността на CYP2C19. Едновременната употреба на клопидогрел с ИПП намалява фармакологичната активност на клопидогрел, дори когато се прилага с интервал от 12 часа.

Дефицит на цианокобаламин (витамин B-12)

Ежедневното лечение с лекарства, потискащи киселинността за дълъг период от време (повече от 3 години) може да доведе до малабсорбция на цианокобаламин, причинена от хипо- или ахлорхидрия. В литературата са докладвани редки съобщения за дефицит на цианокобаламин, възникващ при терапия, потискаща киселината. Тази диагноза трябва да се има предвид, ако се наблюдават клинични симптоми, съответстващи на дефицит на цианокобаламин при пациенти, лекувани с инхибитори на протонната помпа.

Хипомагнезиемия и минерален метаболизъм

Хипомагнезиемия, симптоматична и асимптоматична, се съобщава рядко при пациенти, лекувани с ИПП в продължение на поне три месеца, в повечето случаи след една година лечение. Сериозните нежелани реакции включват тетания, аритмии и гърчове. Хипомагнезиемията може да доведе до хипокалцемия и/или хипокалиемия и може да влоши основната хипокалцемия при рискови пациенти. При повечето пациенти лечението на хипомагнезиемия изисква заместване с магнезий и прекратяване на ИПП.

За пациенти, за които се очаква да бъдат на продължително лечение или които приемат ИПП с лекарства като дигоксин или лекарства, които могат да причинят хипомагнезиемия (диуретици), здравните специалисти могат да обмислят проследяване на нивата на магнезий преди започване на лечение с ИПП и периодично.

Взаимодействие с жълт кантарион или рифампин

Лекарства, които индуцират CYP2C19 или CYP3A4 (като жълт кантарион или рифампин) могат значително да намалят концентрациите на инхибитори на протонната помпа.

Взаимодействия с диагностични изследвания за невроендокринни тумори

Нивата на серумен хромогранин А (CgA) се повишават вторично на индуцираното от лекарството понижение на стомашната киселинност. Повишеното ниво на CgA може да причини фалшиво положителни резултати при диагностични изследвания за невроендокринни тумори. Трябва временно да се преустанови лечението с инхибитори на протонната помпа за поне 14 дни преди оценка на нивата на CgA и да обмислят повторение на теста, ако първоначалните нива на CgA са високи.

Стомашни полипи

Употребата на инхибитори на протонната помпа е свързана с повишен риск от стомашни полипи, който се увеличава при продължителна употреба, особено след една година. Повечето потребители на ИПП, които са развили стомашни полипи, са асимптоматични и са идентифицирани случайно при ендоскопия. Трябва да се използва най-кратката продължителност на терапията, подходяща за лекуваното състояние.

Бременност и кърмене

Няма адекватни и добре контролирани проучвания при бременни жени. Наличните епидемиологични данни не показват повишен риск от големи вродени малформации или други неблагоприятни резултати от бременността при употреба на инхибитори на протонната помпа през първия триместър.

Ограничени данни показват, че омепразол може да присъства в кърмата. Понастоящем няма информация за ефектите на инхибитори на протонната помпа върху кърмачето или производството на кърма. Ползите от кърменето трябва да се имат предвид заедно с нивото на необходимост от медикамента и всички потенциални неблагоприятни ефекти върху кърмачето.

Нежелани лекарствени реакции

Като цяло инхибиторите на протонната помпа се понасят добре и честотата на краткосрочните нежелани реакции е относително ниска. Диапазонът и появата на неблагоприятни ефекти са сходни за всички ИПП, въпреки че се съобщават по-често при омепразол. Това може да се дължи на по-дългата му наличност и следователно на клиничния опит.

Честите неблагоприятни ефекти включват главоболие, гадене, диария, коремна болка, умора и световъртеж. Редките нежелани реакции включват обрив, сърбеж, метеоризъм, запек, тревожност и депресия. Също така рядко употребата на ИПП може да бъде свързана с появата на миопатии, включително сериозната реакция рабдомиолиза.

По-нови проучвания показват повишен риск от фрактура на бедрото и други остеопоротични фрактури при пациенти на дългосрочна терапия с инхибитор на протонната помпа.

Дългосрочната употреба на ИПП, поради намаляването на киселинността на стомашната среда, може също да увеличи риска от развитие на стомашно-чревни инфекции, причинени от C. difficile, може да доведе до бактериална колонизация на горния храносмилателен тракт и да увеличи риска от развитие инфекции на дихателните пътища. Клиничното значение на тези открития все още не е напълно изяснено.

Някои скорошни проучвания също показват, че ИПП могат значително да намалят антитромбоцитната ефикасност на клопидогрел.

Симптоми на предозиране

Инхибиторите на протонната помпа могат да доведат до нежелани реакции като главоболие, замаяност, кожен обрив, коремна болка, диария, болка в гърба и инфекции на горните дихателни пътища. Понастоящем няма одобрен антидот при предозиране.

Лекарствени взаимодействия

Инхибиторите на протонната помпа могат да забавят елиминирането на лекарства, които се метаболизират чрез чернодробно окисление от цитохром Р-450, като диазепам, фенитоин или варфарин.

Намаляването на вътрестомашната киселинност от ИПП може също да попречи на абсорбцията на други лекарства, тъй като чрез модифициране на pH на неговия лумен, той може да модифицира химичната структура на лекарства, които са в нейонизирана форма, като ги трансформира в нормалната им форма и намалявайки абсорбцията му чрез пасивна дифузия през стомашната лигавица.

Едновременното приложение на ИПП и анксиолитици като клоназепам и алпразолам повишава плазмените нива на анксиолитичните лекарства, генерирайки по-висока честота на нежелани реакции като прекомерна депресия на централната нервна система, респираторен дистрес и замаяност.

Съвместното приложение на инхибитори на протонната помпа и аторвастатин (статин) повишава плазмените нива на второто споменато лекарство. Това води до увеличаване на неблагоприятните ефекти на статина, като увреждане на черния дроб и появата на синдром на рабдомиолиза.

Съвместното му приложение с антибиотици като гентамицин трябва да се избягва, тъй като както ИПП, така и някои антибиотици могат да причинят хипомагнезиемия (намалени плазмени концентрации на магнезий), а съвместното приложение на тези две лекарства може да увеличи риска от това състояние, причинявайки аритмии, сърцебиене, мускулни спазми и други сериозни сърдечно-съдови състояния.

Ампицилиновите естери, железните соли, кетоконазол и евентуално итраконазол трябва да се използват с повишено внимание заедно с циклоспорин.

Някои пациенти, лекувани с инхибитори на протонната помпа, са показали промени в панкреатичната секреция (панкреатит), така че употребата му без рецепта трябва да се избягва.

Жълтият кантарион и гинко билоба значително намаляват плазмените концентрации на ИПП чрез индуциране на CYP3A4 и CYP2C19.

Установено е, че инхибитори на протонната помпа повишават плазмените концентрации на метотрексат.

Лекарствата, които зависят от киселинната стомашна среда (като кетоконазол или атазанавир), може да се абсорбират слабо, докато киселинно лабилните антибиотици (като еритромицин, който е много силен инхибитор на CYP3A4) могат да се абсорбират в по-голяма степен от нормалното поради повече алкална среда на стомаха.

Може да се наблюдава намалено активиране на клопидогрел, когато се приема заедно с инхибитори на протонната помпа. Въпреки че все още е противоречиво, това може да увеличи риска от инсулт или инфаркт при хора, приемащи клопидогрел за предотвратяване на тези събития. Това взаимодействие е възможно, тъй като ИПП е инхибитор на ензимите CYP2C19 и CYP3A4. Клопидогрел е неактивно пролекарство, което частично зависи от CYP2C19 за превръщане в неговата активна форма. Инхибирането на CYP2C19 може да блокира активирането на клопидогрел, което може да намали неговите ефекти.

Инхибиторите на протонната помпа нямат сериозни взаимодействия с храни и напитки. Но диетата на човек може да повлияе на основното състояние, лекувано с ИПП. Пациентите трябва да избягват храни, които могат да предизвикат киселинен рефлукс. Това им помага да получат пълната лечебна полза от ИПП.

Най-честите задействания на киселинен рефлукс включват:

• цитрусови плодове
• мента
• кофеинови напитки (кафе и сода)
• шоколад
• сладки храни
• пикантни храни
• червени и преработени меса
• домати и продукти на доматена основа
• богати на мазнини или мазни (пържени) храни

Фармакологични характеристики

Инхибиторите на протонната помпа действат чрез необратимо блокиране на ензимната система водород/калий аденозин трифосфатаза (Н+/К+ АТФ-аза или по-често стомашната протонна помпа) на стомашните париетални клетки. Протонната помпа е крайният етап в секрецията на стомашна киселина, като е пряко отговорна за секрецията на H+ йони в стомашния лумен, което я прави идеална мишена за инхибиране на секрецията на киселина. Тъй като H,K-АТФ-аза е последната стъпка на киселинна секреция, инхибиторът на този ензим е по-ефективен от рецепторните антагонисти при потискане на стомашната киселинна секреция. Всички тези лекарства инхибират стомашната H,K-АТФ-аза чрез ковалентно свързване, така че продължителността на техния ефект е по-дълъг от очакваното от нивата им в кръвта.

Насочването към крайната стъпка в производството на киселина, както и необратимото естество на инхибирането, води до клас лекарства, които са значително по-ефективни от H2 антагонистите и намаляват секрецията на стомашна киселина с до 99%.

Намаляването на киселината в стомаха може да подпомогне заздравяването на дуоденални язви и да намали болката от лошо храносмилане и киселини. Стомашните киселини обаче са необходими за смилането на протеини, витамин В12, калций и други хранителни вещества, а твърде малкото стомашна киселина причинява състоянието хипохлорхидрия.

Инхибиторите на протонната помпа се дават в неактивна форма, която е неутрално заредена (липофилна) и лесно преминава през клетъчните мембрани във вътреклетъчните отделения (като каналикулуса на париеталните клетки) с кисела среда. В кисела среда неактивното лекарство се протонира и пренарежда в активната си форма. Както е описано по-горе, активната форма ще се свърже ковалентно и необратимо със стомашната протонна помпа, дезактивирайки я.

При ерадикацията на H. pylori инхибиторите на протонната помпа помагат, като повишават рН на стомаха, карайки бактерията да излезе от своята кокоидна форма, която е устойчива както на киселини, така и на антибиотици. Инхибиторите на протонната помпа също показват някои по-слаби допълнителни ефекти при ерадикация.

Скоростта на абсорбция на омепразол се понижава от съпътстващия прием на храна. В допълнение, абсорбцията на лансопразол и езомепразол се намалява и забавя от храната. Съобщава се обаче, че тези фармакокинетични ефекти нямат значително влияние върху ефикасността.

При здрави хора полуживотът на ИПП е около 1 час (9 часа за тенатопразол), но продължителността на киселинното инхибиране е 48 часа поради необратимо свързване с H,K-АТФ-аза. Всички ИПП, с изключение на тенатопразол се метаболизират бързо в черния дроб от CYP ензими (най-вече от CYP2C19 и 3A4). Дисоциацията на инхибиторния комплекс вероятно се дължи на ефекта на ендогенния антиоксидант глутатион, който води до освобождаване на омепразол сулфид и повторно активиране на ензима.

Дозировка

Съставите на инхибитори на протонната помпа често са специално предназначени да предотвратят преждевременното активиране от стомашната киселина. Те са под формата на:

• таблетки с ентерично покритие
• желатинови капсули
• гранули като суспензия
• в комбинация с бикарбонат за временно неутрализиране на луминалната стомашна киселина

Тези лекарства се прилагат най-добре преди приема на храна, тъй като протонните помпи се активират по време на хранене, а  на ИПП преди приема на храна ще подобри ефикасността на лекарството. Поради тази причина повечето практикуващи  препоръчват на пациента да вземе първата таблетка сутрин, когато се приема веднъж дневно. Ако се прилага дозиране два пъти  дневно, обикновено се добавя втора доза приблизително 30 минути преди вечеря. При някои избрани пациенти с преобладаване на  симптомите през нощта, времето за приложение веднъж дневно може да се промени до 30 минути преди вечеря.
Заглавно изображение: framar.bg