рабепразол (rabeprazole) | ATC A02BC04

Рабепразол е инхибитор на протонната помпа (ИПП), използван за подпомагане на заздравяването на стомашно-чревни язви, за лечение на симптоми на гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), за ерадикация на Helicobacter pylori и за лечение на хиперсекреторни състояния като синдрома на Zollinger-Ellison.

Показания

Рабепразол, подобно на други инхибитори на протонната помпа, се използва за целите на потискане на стомашната секреция на солна киселина. Този ефект е от полза за лечението и превенцията на състояния, при които стомашната киселина директно влошава симптомите, като дуоденална и стомашна язва. В условията на гастроезофагеална рефлуксна болест (ГЕРБ), чиято патофизиология се характеризира с продължително излагане на стомашна киселина в хранопровода (често поради промени в анатомията на стомаха и/или хранопровода, като тези, предизвикани от абдоминално затлъстяване), киселинното потискане може да осигури симптоматично облекчение. Потискането на киселинната секреция също е полезно, когато стомашното производство на солна киселина е увеличено, включително състояния с излишна секреция на стомашна киселина (хиперсекреторни състояния) като синдром на Zollinger-Ellison, множество ендокринни аденоми и системна мастоцитоза.

Рабепразол също е полезен заедно с антибиотичната терапия за лечение на патогена Helicobacter pylori, който иначе вирее в кисела среда. По-специално е доказано, че ерадикацията на H. pylori с антибиотици и рабепразол предотвратява развитието на вторичен рак на стомаха.

По този начин рабепразол е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на симптоматичен ГЕРБ при юноши и възрастни, заздравяване на дуоденални язви при възрастни, ерадикация на Helicobacter pylori и патологични хиперсекреторни състояния.

Противопоказания

Рабепразол е противопоказан при следните популации и ситуации:

• хора с известна свръхчувствителност към рабепразол, заместени бензимидазоли (които са химически подобни на рабепразол, като омепразол) или всеки друг компонент на капсулната формула (например определени багрила)
• едновременна употреба на рилпивирин, лекарство, използвано за лечение на HIV инфекция

Свръхчувствителност към рабепразол може да приеме формата на свръхчувствителност тип I или реакции на забавена свръхчувствителност. Съобщава се за селективна реакция на свръхчувствителност тип I към рабепразол, водеща до анафилаксия, както и за няколко цялостни групи свръхчувствителност.

Рилпивирин, ненуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, използван при лечението на ХИВ, е противопоказан с всички ИПП поради техния киселинно-подтискащ ефект. Инхибиторите на протонната помпа потискат киселинната секреция, като по този начин повишават рН на (алкализиране) на съдържанието на стомаха. Рилпивирин се абсорбира най-добре при киселинни условия. Следователно се очаква рабепразол да намали абсорбцията на рилпивирин, да намали концентрацията на рилпивирин в кръвта и вероятно да доведе до терапевтичен неуспех и резистентност към лекарството.

Предупреждения и предпазни мерки

Наличие на злокачествено заболяване на стомаха

При възрастни симптоматичният отговор на терапията с рабепразол не изключва наличието на стомашно злокачествено заболяване. Трябва да се обмисли допълнително проследяване и диагностично изследване при възрастни пациенти, които имат неоптимален отговор или ранен симптоматичен рецидив след завършване на лечението с ИПП.

Взаимодействие с варфарин

Взаимодействията в стационарно състояние на рабепразол и варфарин не са адекватно оценени при пациенти. Има съобщения за повишено INR и протромбиново време при пациенти, приемащи инхибитор на протонната помпа и варфарин едновременно. Увеличаването на INR и протромбиновото време може да доведе до необичайно кървене и дори смърт.

Остър тубулоинтерстициален нефрит

Остър тубулоинтерстициален нефрит е наблюдаван при пациенти, приемащи ИПП, и може да възникне по всяко време на лечението. Пациентите могат да имат различни признаци и симптоми от симптоматични реакции на свръхчувствителност до неспецифични симптоми на намалена бъбречна функция (неразположение, гадене, анорексия). В съобщените серии от случаи някои пациенти са диагностицирани чрез биопсия и при липса на екстраренални прояви (треска, обрив или артралгия).

Диария, свързана с Clostridium difficile

Публикуваните обсервационни проучвания показват, че терапията с рабепразол може да бъде свързана с повишен риск от диария, свързана с Clostridium difficile, особено при хоспитализирани пациенти. Тази диагноза трябва да се има предвид при диария, която не се подобрява.

Пациентите трябва да използват най-ниската доза и най-кратката продължителност на лечението с ИПП, подходящи за лекуваното състояние.

Костни фрактури

Няколко публикувани обсервационни проучвания при възрастни показват, че терапията с PPI може да бъде свързана с повишен риск от свързани с остеопорозата фрактури на бедрото, китката или гръбначния стълб. Рискът от фрактури е повишен при пациенти, които са получавали високи дози, дефинирани като многократни дневни дози, и дългосрочна терапия с ИПП (година или повече). Пациентите трябва да използват най-ниската доза и най-кратката продължителност на лечението с рабепразол, подходящи за лекуваното състояние. Пациентите с риск от фрактури, свързани с остеопороза, трябва да се лекуват съгласно установените насоки за лечение.

Тежки кожни нежелани реакции

Съобщава се за тежки кожни нежелани реакции, включително синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми и остра генерализирана екзантематозна пустулоза във връзка с употребата на рабепразол.

Кожен и системен лупус еритематодес

Съобщава се за кожен лупус еритематодес и системен лупус еритематодес при пациенти, приемащи рабепразол. Тези събития са възникнали както като новопоявило се, така и като обостряне на съществуващо автоимунно заболяване. По-голямата част от случаите са кожен лупус еритематодес.

Най-често срещаната форма на кожен лупус еритематодес, съобщавана при пациенти, лекувани с ИПП, е подостър кожен лупус еритематодес и се появява в рамките на седмици до години след продължителна лекарствена терапия при пациенти, вариращи от бебета до възрастни хора. Като цяло, хистологичните находки са наблюдавани без засягане на органи.

Системен лупус еритематодес се съобщава по-рядко от кожен лупус еритематодес при пациенти, получаващи рабепразол.

Дефицит на цианокобаламин (витамин B-12)

Ежедневното лечение с лекарства, потискащи киселинността за дълъг период от време (повече от 3 години) може да доведе до малабсорбция на цианокобаламин, причинена от хипо- или ахлорхидрия. В литературата са докладвани редки съобщения за дефицит на цианокобаламин, възникващ при терапия, потискаща киселината. Тази диагноза трябва да се има предвид, ако се наблюдават клинични симптоми, съответстващи на дефицит на цианокобаламин при пациенти, лекувани с рабепразол.

Хипомагнезиемия и минерален метаболизъм

Хипомагнезиемия, симптоматична и асимптоматична, се съобщава рядко при пациенти, лекувани с ИПП в продължение на поне три месеца, в повечето случаи след една година лечение. Сериозните нежелани реакции включват тетания, аритмии и гърчове. Хипомагнезиемията може да доведе до хипокалцемия и/или хипокалиемия и може да влоши основната хипокалцемия при рискови пациенти. При повечето пациенти лечението на хипомагнезиемия изисква заместване с магнезий и прекратяване на терапията с рабепразол.

Взаимодействие с метотрексат

Литературата предполага, че едновременната употреба на рабепразол с метотрексат (основно във високи дози) може да повиши и удължи серумните концентрации на метотрексат и/или неговия метаболит, което вероятно води до токсичност на метотрексат. При прилагане на високи дози метотрексат може да се обмисли временно спиране на ИПП при някои пациенти.

Бременност и кърмене

Проучванията, използващи животински модели за изследване на вероятността рабепразол да причини увреждане на плода, все още не са показали доказателства за увреждане, въпреки че избягването на рабепразол по време на бременност (особено по време на критичния период на развитие на първия триместър) се счита за най-безопасния възможен път до изследванията върху хора изясняват точния риск.

Очаква се рабепразол да се секретира в човешката кърма, въпреки че клиничното въздействие на това все още не е известно. Избягването на рабепразол по време на кърмене води до възможно най-нисък риск.

Нежелани лекарствени реакции

Като цяло, рабепразол се понася сравнително добре. Профилът на страничните ефекти е подобен на този на омепразол. Най-честите нежелани реакции включват главоболие, гадене и диария. Редките нежелани реакции включват обриви, грипоподобни симптоми и инфекции (включително от стомашно-чревния патоген Clostridium difficile). Съобщавани са редки случаи на индуцирано от рабепразол чернодробно увреждане (известно също като хепатотоксичност). Характерната чернодробна токсичност на инхибитора на протонната помпа обикновено се проявява през първите четири седмици от започване на лечението.

Рабепразол се свързва с повишени серумни нива на гастрин, за които се смята, че зависят от степента на метаболизъм на CYP2C19, на който е подложено лекарството. За сравнение, рабепразол не се метаболизира толкова значително от този ензим в сравнение с други лекарства от същия клас, като омепразол. Повишеният серумен гастрин може да бъде свързан с рак на стомаха.

Потискането на киселинността чрез рабепразол може да намали абсорбцията на витамин B12 и магнезий, което води до дефицит.

Докладвани са много сериозни нежелани реакции при хора, приемащи рабепразол, но тези ефекти не са "свързани пряко" с употребата на рабепразол. Те включват синдром на Stevens-Johnson, сериозни хематологични аномалии, кома и смърт. Други възможни нежелани реакции, общи за други лекарства за ИПП от същия клас, включват костни фрактури поради остеопороза и сериозни инфекции с Clostridium difficile.

Симптоми на предозиране

Не са докладвани признаци и симптоми при предозиране на рабепразол до 80 милиграма, но случаите са ограничени. Трябва да се отбележи, че рабепразол е използван в по-високи дози за лечение на хиперсекреторни състояния като синдром на Zollinger-Ellison (до 120 милиграма дневно).

Експерименти с животни с ултра-високи дози рабепразол са показали леталност чрез неизвестни механизми. Синдромът на летално предозиране при животни се характеризира с конвулсии и кома.

Лекарствени взаимодействия

Рабепразол не повлиява плазмената концентрация на лекарства, които се метаболизират от същите ензими (тоест CYP2C19), от които се метаболизира. Поради това не се очаква да реагира със субстрати на CYP2C19 като теофилин, варфарин, диазепам и фенитоин. Въпреки това, киселинно-подтискащите ефекти на рабепразол, подобно на други ИПП, могат да повлияят на абсорбцията на лекарства, които изискват киселина, като кетоконазол и дигоксин.

Има известни доказателства, че омепразол и езомепразол, две лекарства от същия клас като рабепразол, могат да нарушат превръщането на антикоагулантно лекарство, наречено клопидогрел, в неговия активен метаболит. Въпреки това, тъй като се смята, че това се медиира от ефекта на омепразол и езомепразол върху CYP2C19, ензима, който активира клопидогрел, това лекарствено взаимодействие не се очаква да се появи толкова силно с рабепразол. Въпреки това, дали ефектът на омепразол и езомепразол върху метаболизма на клопидогрел действително води до лоши клинични резултати, все още е въпрос на интензивен дебат сред здравните специалисти.

Клинично сериозните лекарствени взаимодействия могат да включват киселинно-потискащите ефекти на рабепразол. Например, рабепразол не трябва да се използва едновременно с рилпивирин, анти-HIV терапия, която изисква киселина за абсорбция. Понижените плазмени концентрации на рилпивирин могат да доведат до прогресиране на HIV инфекцията. Други лекарства, които изискват киселина за абсорбция, включват противогъбични лекарства като кетоконазол и итраконазол, дигоксин, желязо, микофенолат и тирозин киназни инхибитори като ерлотиниб, дазатиниб и нилотиниб. Няма клинично значимо лекарствено взаимодействие между рабепразол и антиациди.

Храната не влияе на количеството рабепразол, което навлиза в тялото, но забавя началото на ефекта му с около 1,7 часа.

Фармакологични характеристики

Рабепразол е синтетично лекарство, което е производно на бензимидазол и принадлежи към групата на инхибиторите на протонната помпа. По химичен състав представлява рацемат на два енантиомера — S-рабепразол и R-рабепразол (дексрабепразол), от които по-активен е R-изомерът. Механизмът на действие на лекарството се състои в инхибиране на ензима H+/K+ ATФ-аза на париеталните клетки на стомаха (който също се нарича протонна помпа), което води до блокиране на преноса на водородни йони от париеталните клетки в стомашната кухина и инхибиране на крайния етап на секреция на солна киселина. След въвеждане в тялото, рабепразол се натрупва в каналите на клетките на лигавицата на стомаха, точно в лумена, на който влизат части от молекулите на протонната помпа, където взаимодействието на лекарството с ензима H+/K+ ATФ-аза на париеталната клетките на стомаха. Най-високата ефективност на рабепразол се наблюдава при стомашно рН 4 и остава висока, когато стомашната киселинност намалее до рН 5, когато другите инхибитори на протонната помпа спрат да действат.

Рабепразол потиска секрецията на солна киселина от париеталните клетки на стомашната лигавица. Тъй като употребата на рабепразол намалява нивото на киселинност в стомаха, това води до стимулиране на производството на гастрин. Рабепразол има собствена активност срещу Helicobacter pylori, използва се в схемите за ерадикация на този микроорганизъм и има собствени гастропротективни свойства, свързани с дългата продължителност на антисекреторната функция на лекарството и потенцирането на действието на антибиотици, включени в схемите за антихеликобактерна терапия. Рабепразол има средно време на свързване с протонната помпа от 30 часа, подобно на омепразол, докато пантопразол има най-дългото време на свързване от 46 часа, а лансопразол има само 15 часа, което го прави най-краткият от всички блокери на протонната помпа.

Рабепразол взаимодейства със системата на цитохром Р-450 в по-малка степен от омепразол и може да се използва заедно с клопидогрел, варфарин, фенитоин, теофилин и диазепам. При използване на рабепразол в доза от 20 милиграма/ден в продължение на 4 седмици, заздравяването на язва на дванадесетопръстника се наблюдава при 90-100% от пациентите, когато се използва подобна доза от лекарството за стомашна язва за 8 седмици, заздравяването на язвата се наблюдава при 91 % от пациентите.

Рабепразол се абсорбира бързо и напълно при перорален прием, бионаличността на лекарството е 52% при перорален прием. Максималната концентрация на рабепразол в кръвта се достига в рамките на 2-5 часа (3,5 часа средно). Рабепразол се свързва почти напълно (97%) с протеините на кръвната плазма. Рабепразол се абсорбира в лигавицата на тънките черва и се натрупва в париеталните клетки на стомаха. След абсорбция рабепразол преминава в активна форма - сулфенамид и се свързва необратимо с цистеиновата молекула на протонната помпа. В други тъкани рабепразол не създава високи концентрации, слабо преминава през кръвно-мозъчната бариера, може да премине през плацентарната бариера и се екскретира в кърмата. Рабепразол се метаболизира в черния дроб с образуването на няколко неактивни метаболита. Лекарството се екскретира от тялото главно с урината (90%), частично с изпражненията (10%). Полуживотът на лекарството е 1-2 часа, при възрастни хора този показател се увеличава с приблизително 60%, при чернодробна недостатъчност, полуживотът на рабепразол се увеличава до 12,3 часа, а при бъбречна недостатъчност, полуживотът се увеличава леко.

Дозировка

Рабепразол се предлага под формата на таблетки със забавено освобождаване. Таблетките се приемат перорално (без да се раздробяват или разтварят), като се пие много течност. Продуктите, базирани на рабепразол, подобно на други продукти, инхибитори на протонната помпа, трябва да бъдат формулирани в таблетки със забавено освобождаване, за да се предпази активното лекарство от разграждане от солната киселина в стомаха, преди да се абсорбира.

Рабепразол е показан за краткосрочно (до 4 седмици) лечение на язва на дванадесетопръстника и симптоматично облекчаване на дуоденални язви. Дозировката е 20 милиграма перорално всеки ден след сутрешно хранене до 4 седмици. За да се постигне излекуване, някои пациенти може да се нуждаят от допълнителна терапия.

Пре ерадикация на Helicobacter Pylori и дуоденална язва (активна или анамнеза за последните 5 години) се използва в комбинация с амоксицилин и кларитромицин. Приема се 20 милиграма перорално два пъти дневно в продължение на 7 дни сутрин и вечер.

При гастроезофагеална рефлуксна болест рабепразол се приема 20 милиграма перорално всеки ден за 4-8 седмици. При лош резултат след 8 седмици, може да се обмисли допълнителен 8-седмичен курс. Доказано е, че поддържащата доза (20 милиграма/ден до 12 месеца) намалява честотата на рецидивите.

Лечението на симптоматичен ГЕРБ е 20 милиграма всеки ден в продължение на 4 седмици. Ако симптомите не отзвучат напълно след 4 седмици, може да се обмисли допълнителен курс.

Дългосрочното лечение на патологични хиперсекреторни състояния, включително синдром на Zollinger-Ellison е 60 милиграма перорално всеки ден първоначално. Дозата може да се увеличи до 100 милиграма на ден или 60 милиграма на всеки 12 часа.

Рабепразол е показан за краткосрочно лечение на симптоматична ГЕРБ при деца над 12 години: 20 милиграма перорално всеки ден за до 8 седмици.

Заглавно изображение: framar.bg