Клинична патология на лупусен нефрит

Лупусният нефрит, един от най-сериозните прояви на системен лупус еритематодес, обикновено възниква в рамките на 5 години от диагнозата. Заболяването е хистологично явно при повечето пациенти със системен лупус еритематодес, дори и тези без клинични прояви на бъбречно заболяване. Симптомите на лупусния нефрит обикновено са свързани с артериална хипертония, протеинурия и бъбречна недостатъчност.

Както при много автоимунни заболявания, доказателства сочат, че генетичното предразположение играе важна роля в развитието на лупусен нефрит. Множество гени, много от които все още не са идентифицирани, медиират тази генетична предразположеност. Лупусният нефрит засяга приблизително 3 от 10 000 души.

Автоимунитетът играе основна роля в патогенезата на лупусен нефрит. Имунологичните механизми включват продуциране на автоантитела, насочени срещу ядрени елементи. Характеристиките на нефритогенните автоантитела, свързани с лупусния нефрит са следните:

• Антигенна специфичност, насочена срещу нуклеозомна или двойно-верижна ДНК (dsDNA) - някои анти-dsDNA антитела реагират кръстосано с гломерулната основна мембрана
• Високо-афинитетните автоантитела могат да образуват интраваскуларни имунни комплекси, които се отлагат в гломерулите
• Катионните автоантитела имат по-висок афинитет към анионната гломерулна основна мембрана
• Автоантитела на някои изотипове (имуноглобулин IgG1 и IgG3) лесно активират комплемента

Тези автоантитела образуват патогенни имунни комплекси интраваскуларно, които се отлагат в гломерулите. Алтернативно, автоантитела могат да се свързват с антигени, които вече са разположени в гломерулната базова мембрана, образувайки имунни комплекси in situ. Имунните комплекси стимулират възпалителен отговор чрез активиране на комплемента и привличане на възпалителни клетки, включително лимфоцити, макрофаги и неутрофили.

Хистологичният тип лупусен нефрит, който се развива, зависи от множество фактори, включително антигенната специфичност и други свойства на автоантителата и вида на възпалителния отговор, който се определя от други фактори на гостоприемника. В по-тежките форми на лупусен нефрит пролиферацията на ендотелиални, мезангиални и епителни клетки и производството на матриксни протеини водят до фиброза.

Гломерулната тромбоза е друг механизъм, който може да играе роля в патогенезата на лупусния нефрит, главно при пациенти със синдром на антифосфолипидното антитяло и се смята, че е резултат от антитела, насочени срещу отрицателно заредени фосфолипид-протеинови комплекси.

Пролиферацията на гломерулни ендотелиални, мезангиални и епителни клетки и инфилтрацията на левкоцитите е най-честата хистологична находка при лупусен нефрит (Фигура 1). Мезангиалната хиперклетъчност е отговор на различни гломерулни увреждания и обикновено се съпровожда от разширение на мезангиалния матрикс. Въпреки че варира в интензивност, изолирана мезангиална хиперцелуларност се свързва с леки форми на лупусен нефрит. Ендокапилярната хиперклетъчност включва пролиферация на ендотелиални клетки и инфилтрация на левкоцити, която запушва гломерулната капилярна мрежа. Ендокапилярната пролиферация е "активна" гломерулна лезия, което показва по-тежка форма на гломерулонефрит.

Полумесеци (пролиферация на епителните клетки и инфилтрация на левкоцитите в пространствата на Бауман - екстракапилярна пролиферация) са характеристика на активния лупусен нефрит. Колкото по-голям е делът на гломерулното засягане, толкова по-лоша е прогнозата, а когато се включва повече от 50%, бъбречната прогноза е много лоша.

"Телените бримки", класически признак на активен лупусен нефрит, са сегментни зони с рефрактилно, еозинофилно, сгъстяване на гломерулната основна мембрана, наблюдавано чрез светлинна микроскопия (Фигура 2). Те съответстват на имунен агрегат с масивна капилярна стена (флуоресцентна микроскопия) и субендотелиални електронно-плътни отлагания и за да запазят значението си като знак за тежък гломерулонефрит.

При лупусния нефрит имунните отлагания могат да бъдат открити във всички бъбречни отделения. Въпреки че гломерулните модели на имунофлуоресцентното оцветяване са силно променливи, някои общи черти се отнасят за всички класове. Гломеруларният IgG се открива почти универсално с по-малки количества IgM и IgA кодирани. Оцветяването "Пълна къща" се отнася до наличието на всичките три имуноглобулинови класа. СЗ е най-честият компонент на комплемента, последван от C1q.

Поради важността на хистологичните промени като показатели за тежестта и прогнозата на заболяването и като посока на лечението е необходимо лупусен нефрит да се раздели на класове. Класификацията на Световната здравна организация, формулирана през 1982 година и изменена през 1995 година, е използвана до 2004 година, в която престижна група експерти по темата, включително патолози, ревматолози и нефролози, подкрепени от Международното дружество по нефрология, следната класификация:

• Клас I (минимален мезангиален гломерулонефрит) - има нормален външен вид под светлинен микроскоп, но мезангиалните отлагания са видими под електронен микроскоп. На този етап изследването на урината е нормално.
• Клас II (мезангиален пролиферативен гломерулонефрит) - забелязва се мезангиална хиперцелуларност и разширение на матрикса. Има микроскопска хематурия, със или без протеинурия. Хипертонията, нефротичният синдром и острата бъбречна недостатъчност са много редки на този етап.
• Клас III (фокален гломерулонефрит) - наблюдават се склеротични лезии, включващи по-малко от 50% от гломерулите, които могат да бъдат сегментирани или глобални и активни или хронични, с ендокапилярни или екстракапилярни пролиферативни лезии. Под електронната микроскопия се отбелязват субендотелиални отлагания и могат да се появят някои мезангиални промени (Фигура 3). Имунофлуоресценцията разкрива положително IgG, IgA, IgM, СЗ и C1q. При оценката на степента на лезиите се отчитат както активните, така и склерозните лезии. Процентът на гломерулите с лезии трябва да бъде по-малък от 50%, за да се класифицира биопсията като клас III.
• Клас IV (дифузен пролиферативен нефрит) - най-тежкият и най-разпространеният подтип. Повече от 50% от гломерулите са включени. Лезиите могат да бъдат сегментни или глобални, активни или хронични, с ендокапилярни или екстракапилярни пролиферативни лезии. При електронен микроскоп се отбелязват субендотелиални отлагания и могат да се появят някои мезангиални промени. Клинично се наблюдават хематурия и протеинурия, често с нефротичен синдром, хипертония, хипокомплементамия, повишени анти-dsDNA титри и повишен серумен креатинин.
• Клас V (мембранозен гломерулонефрит) - характеризира се с дифузно уплътняване на гломеруларната капилярна стена (сегментно или глобално), с уплътняване на дифузна мембрана и субпепителни отлагания, наблюдавани под електронен микроскоп (Фигура 4). Клинично, стадий V показва признаци на нефротичен синдром. Могат също да се наблюдават микроскопични хематурия и хипертония. Етап V може също така да доведе до тромботични усложнения като тромбози на бъбречната вена или белодробна емболия.

Последният клас е включен от повечето практикуващи, клас VI или напреднал склерозиращ лупусен нефрит. Представлява се глобална склероза, включваща повече от 90% от гломерулите и представлява лекуване на предшестващо възпаление. Активният гломерулонефрит обикновено не съществува. Този стадий се характеризира с бавно прогресираща бъбречна дисфункция, с относително лек седимент в урината. Отговорът на имунотерапията обикновено е слаб. Тубулоретикуларното включване в капилярните ендотелиални клетки също е характерно за лупусния нефрит и може да се види под електронен микроскоп на всички етапи. Това обаче не е диагностично, тъй като съществува при други състояния като ХИВ инфекция. Смята се, че се дължи на хроничната експозиция на интерферон.