Диабетна нефропатия

Диабетната нефропатия, известна още като диабетна бъбречна болест, е хроничната загуба на бъбречна функция, настъпваща при болни със захарен диабет. Протеиновата загуба в урината, дължаща се на увреждане на гломерулите, може да стане масивна и да причини нисък серумен албумин с генерализиран оток и да доведе до нефротичен синдром. По същия начин, изчислената скорост на гломерулна филтрация може постепенно да намалее, при което вече се наблюдава краен стадий на бъбречно заболяване.

Точната причина за диабетна нефропатия не е известна, но различни постулирани механизми са хипергликемия (причиняваща хиперфилтрация и увреждане на бъбреците), усъвършенствани гликационни продукти и активиране на цитокини. Много изследователи сега са съгласни, че диабетът е автоимунно разстройство, при което припокриващи се патофизиологии допринасят както за диабет тип 1, така и за диабет тип 2. Последни проучвания подчертават централната роля на вродения имунитет (таксови рецептори) и регулаторните Т-клетки.

Фамилни или дори генетични фактори също играят роля. Някои етнически групи, особено афроамериканци, хора от испански произход и американски индианци, могат да бъдат особено подложени на бъбречно заболяване като усложнение на диабета. Твърди се, че генетичното предразположение към захарен диабет, което е толкова често срещано в западните общества и още повече в малцинствата, отразява факта, че в миналото инсулиновата резистентност предоставя предимство за оцеляването (така наречената хипотеза за пестелив генотип).

Патофизиологията на гломерула при диабетна нефропатия може най-добре да бъде разбрана, като се имат предвид трите включени клетки като единица: ендотелна клетка, подоцит и мезангиална клетка. Тези клетки са във физически контакт една с друга на различни места в гломерула. Те също комуникират помежду си химически от разстояние. И трите клетки са ненормални при диабетна нефропатия.

Диабетът причинява редица промени в метаболизма и кръвообращението на организма, които вероятно се комбинират, за да произведат излишни реактивни кислородни видове (химически реактивни молекули, съдържащи кислород). Тези промени увреждат бъбречните гломерули (мрежи от малки кръвоносни съдове), което води до отличителната черта на албумин в урината (наречена албуминурия). Тъй като прогресира диабетната нефропатия, структурата в гломерулите, известна като гломерулна филтрационна бариера, е все по-увредена. Тази бариера е съставена от три слоя, включващи фенистриран ендотел, гломеруларна основна мембрана и епителиални подоцити. Увреждането на гломерулната мембрана води до пропускане на протеини в кръвта, водещи до протеинурия. Депозирането на необичайно големи количества мезангиален матрикс причинява Schiff положителни нодули, наречени нодули на Kimmelstiel-Wilson.

Друг релевантен фактор е индуцираната от диабет хипоксия, която е утежняващ фактор, тъй като увеличава интерстициалната фиброза, отчасти чрез индуциране на синтеза на TGF-p и васкуларен ендотелен растежен фактор, който се медиира от хипоксията. Хипоксията може да активира фибробластите и да промени метаболизма на извънклетъчния матрикс на резидентните бъбречни клетки, което води до евентуална фиброгенеза, водейки до порочен цикъл с хипоксия, насърчаваща интерстициална фиброза и повишено отлагане на матрикс, което от своя страна допълнително нарушава перитубуларния кръвен поток и доставката на кислород.

В допълнение към бъбречните хемодинамични промени, пациентите с явна диабетна нефропатия (положителна протеинурия с ниско ниво и намаляваща скорост на гломерулна филтрация) обикновено развиват системна хипертония. Хипертонията е неблагоприятен фактор при всички прогресиращи бъбречни заболявания и изглежда особено при диабетна нефропатия. Вредните ефекти на хипертонията вероятно са насочени към васкулатурата и микроваскулатурата.

Данните показват, че хипертонията, свързана със затлъстяването, метаболитния синдром и диабета, може да играе важна роля в патогенезата на диабетната нефропатия. Централното затлъстяване, метаболитният синдром и диабетът водят до повишено кръвно налягане.

Централното затлъстяване индуцира хипертония първоначално чрез увеличаване на бъбречната тубулна реабсорбция на натрий и предизвикване на хипертензивно изместване на натриурезата с бъбречно налягане чрез множество механизми, включително активиране на симпатиковата нервна система и системата ренин-ангиотензин-алдостерон, както и физическо компресиране на бъбреците. Хипертонията, заедно с повишаване на вътрегломеларното капилярно налягане и метаболитните аномалии (например дислипидемия, хипергликемия) вероятно взаимодействат, за да ускорят бъбречното увреждане.

Подобно на свързаната със затлъстяването гломерулна хиперфилтрация, бъбречна вазодилатация, повишаване на скоростта на гломерулна филтрация и интрагломерулно капилярно налягане и повишено кръвно налягане също са характеристики на диабетна нефропатия. Увеличеното систолично кръвно налягане още повече засилва прогресията на заболяването до протеинурия и намалява скоростта на гломерулната филтрация, което води до краен стадий на бъбречно заболяване.

Макроскопски при диабетна нефроропатия двата бъбрека са симетрично умерено уголемени. Повърхността им е месесто-червеникава, дифузно фино зърнеста. При срез кората се оказва разширена, а границата й с медулата се долавя трудно.

В гломерулите на лица с диабетна нефропатия се наблюдават три основни хистологични промени. Първо, мезангиалното разширение се индуцира директно от хипергликемията, може би чрез повишено производство на матрикс или гликация на матрични протеини. Второ, възниква удебеляване на гломерулната основна мембрана. Трето, гломеруларната склероза се причинява от интрагломерулна хипертония (индуцирана от дилатация на аферентната бъбречна артерия или от исхемично увреждане, индуцирано от хиалинно стесняване на съдовете, хранещи гломерулите). Тези различни хистологични модели изглежда имат сходно прогностично значение.

Диабетната гломерулопатия се характеризира със структурни и функционални промени. В гломерулите има мезангиална експанзия, удебеляване на основната мембрана и, типично, нодуларна гломерулосклероза (нодули на Kimmelstiel-Wilson). В началото на заболяването се наблюдава тубуларна хипертрофия, но в крайна сметка се развива интерстициална фиброза с тубуларна атрофия, заедно с артериална хиалиноза. В напреднали случаи има инфилтрат на макрофаги и Т-лимфоцити. Ултраструктурно се наблюдават загуба на подтипове и намалена фенестрация на ендотелиални клетки. Тези характерни патологични промени са показани на фигура 1.

Имунофлуоресцентната микроскопия може да покаже отлагане на албумин, имуноглобулини, фибрин и други плазмени протеини по гломерулната основна мембрана в линеен модел, най-вероятно в резултат на ексудация от кръвоносните съдове, но това не е имунопатогенетично или диагностично и не предполага имунологична патофизиология. Реналната васкулатура обикновено показва данни за атеросклероза, поради съпътстваща хиперлипидемия и хипертензивна артериосклероза.

Електронната микроскопия предоставя по-подробно определение на съответните структури. При напреднало заболяване, мезангиалните области заемат голяма част от туфата с видно матрично съдържание. Освен това, основната мембрана в капилярните стени (тоест периферната основна мембрана) е по-дебела от нормалното.

Сдружението за ренална патология предлага система за хистологична класификация за диабетна нефропатия през 2010 година, която може да се използва както за захарен диабет тип 1, така и за тип 2. Въз основа на наличието и тежестта на гломерулните лезии се предлагат четири класа:

• Клас I, сгъстяване на гломерулна основна мембрана - има изолирано глумерулно сгъстяване на основната мембрана, като светлинната микроскопия показва само леки, неспецифични промени.
• Клас II, мезангиална експанзия, лека (IIа) или тежка (IIb) - леко или тежко мезангиално разширение на гломерулите, но без лезии на Kimmelstiel-Wilson (нодуларна склероза) и с не повече от 50% гломерули, показващи глобална гломерулосклероза.
• Клас III, нодуларна склероза (лезии на Kimmelstiel-Wilson) - поне една лезия на Kimmelstiel-Wilson и никоя от промените, описани в клас IV, с не повече от 50% глобална гломерулосклероза, присъстваща при биопсия.
• Клас IV, напреднала диабетна гломерулосклероза - повече от 50% глобална гломерулосклероза при биопсия, с клинично или патологично доказателство, което показва, че склерозата произтича от диабетна нефропатия.