Разстройства на обмяната на плазмените белтъци, некласифицирани другаде МКБ E88.0

Разстройства на обмяната на плазмените белтъци, некласифицирани другаде представляват група от рядко срещани заболявания, към които принадлежат заболяванията недоимък на алфа-1 антитрипсин и бисалбуминемия.

Дефицитът на алфа1-антитрипсин е наследствено състояние, което увеличава риска от белодробни и чернодробни заболявания. Алфа1-антитрипсинът е протеин, произведен от черния дроб, чиято функция е да предпазва белите дробове. Ако тези протеини са деформирани или са дефицитни, въздействието е предразположение към хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ) и чернодробно заболяване.

Дефицитът на алфа1-антитрипсин, спадащ към разстройства на обмяната на плазмените белтъци, некласифицирани другаде, е описан за първи път от Лоръл и Ериксон през 1963 година. Лоръл отбелязва липсата на участък от алфа1-протеин в 5 от 1500 серумни протеинови електрофорези, подадени в лабораторията му в Швеция. Лоръл и Ериксон установяват, че 3 от 5-те от тези пациенти са имали емфизем в млада възраст и че един е имал фамилна анамнеза за емфизем. Следователно е било установено, че основните клинични характеристики на дефицит на алфа1-антитрипсин са липса на протеин в алфа1 региона на SPEP, емфизем с ранно начало и генетично предразположение.

Бисалбуминемия е рядко срещано заболяване, което се характеризира с два вида серумен албумин, който се различават в мобилност по време на електрофореза. Това може да се види в денситометрия като разцепен на две албумин, където албумин има 2 глави. Наследствената бисалбуминемия още няма патологични ефекти, но представлява интерес за изследователите, които изучават еволюцията и функционални промени в протеина.

Епидемиология

Дефицитът на алфа1-антитрипсин е 1 от 3-те най-често срещани смъртоносни генетични заболявания сред възрастни хора. Среща се в световен мащаб, но разпространението му варира в зависимост от популацията. Това разстройство засяга около един на 1500 до 3500 индивида с европейски произход. Това е необичайно при хора от азиатски произход.

Тежката форма на заболяването засяга приблизително 70 000-100 000 индивида и приблизително 25 милиона души носят поне 1 дефицитен ген. Понастоящем обаче са идентифицирани по-малко от 10% от хората с тежък дефицит.

Ензимният дефицит е вроден и има бимодално разпределение по отношение на симптомите. Може да се види при новородени като причина за новородена жълтеница и хепатит. Може да се прояви при кърмачета като холестатична жълтеница, а при деца като чернодробна цироза или чернодробна недостатъчност.

При възрастни води до хронично чернодробно заболяване през петото десетилетие от живота. Като причина за емфизем се наблюдава при непушачите най-често през петото десетилетие от живота и през четвъртото десетилетие от живота при пушачите.

Етиопатогенеза

Дефицитът на алфа1-антитрипсин (AATD) е необичайно, но нерядко заболяване. Той е недостатъчно диагностициран. Отговорният генетичен дефект засяга 1 на 3000-5000 индивида, което го прави 1 от 3-те най-чести летални генетични заболявания сред хора от бялата раса. Другите 2 често срещани фатални генетични дефекта са муковисцидоза и синдром на Даун. За щастие не всеки индивид с AATD развива клинично значимо заболяване.

Основната биохимична активност на молекулата алфа1-антитрипсин е инхибирането на няколко протеази, получени от неутрофили (например трипсин, еластаза, протеиназа 3, катепсин G). Следователно протеинът е по-точно наречен алфа1-антипротеаза. Повечето лекари и почти всички пациенти обаче наричат болестта дефицит на алфа1-антитрипсин, а лекарите често наричат засегнатите като "алфа".

Хепатоцитите синтезират алфа1-антипротеаза. След освобождаването си от черния дроб, алфа1-антипротеазата циркулира несвързано и се дифузира в интерстициални и алвеоларни лигавични течности. Основната му функция в белия дроб е да инактивира неутрофилната еластаза, ензим, който се освобождава по време на нормална фагоцитоза на организми или частици в алвеолите.

Алфа1-антипротеазата представлява около 95% от цялата антипротеазна активност в човешките алвеоли, а неутрофилната еластаза се счита за протеаза, до голяма степен отговорна за алвеоларното разрушаване. При пациенти с алел Z, произведеният алфа1- антитрипсин има лизин, заместен с глутамат. Това води до спонтанна полимеризация в ендоплазмения ретикулум на хепатоцита, което води до намалени серумни нива на алфа1-антитрипсин и по този начин дефицит на периферен алфа1-антитрипсин.

Освен това се смята, че натрупването на интрахепатален алфа1-антитрипсин води до апоптоза на хепатоцитите. Това първоначално може да се прояви като лабораторни отклонения, но също така може да прогресира до хепатит, последван от фиброза и цироза.

При здрави хора алфа1-антипротеазата служи като защитен филм, който предотвратява разрушаването на алвеоларната стена. Белите дробове имат голяма повърхност и са непрекъснато изложени на голяма тежест от въздушни патогени, което води до клетъчен имунен отговор. Това се характеризира с локално отделяне на оксиданти и протеази. Наличието на алфа1-антипротеаза служи за поддържане на тези протеази под контрол и защита на белите дробове от нерегулирана протеазна активност. Хората с алфа1- антитрипсинов генетичен дефект не отделят алфа1-антипротеаза от черния дроб, а серумните и алвеоларните нива на протеина са ниски. Следователно на алвеолите липсва антипротеазна защита. Дисбалансът на протеази-антипротеази в алвеолите води до неуспорено усвояване на неутрофилна еластаза на еластин и колаген в алвеоларните стени и прогресиращ емфизем.

Апоптозата на алвеоларните клетки също може да играе важна роля в патогенезата на емфизем. Последните доказателства сочат, че алфа1-антипротеазата може да инхибира апоптозата на алвеоларните клетки и да предпазва от емфизем при липса на неутрофилно възпаление.

Пушенето на цигари ускорява появата на симптоматично заболяване с приблизително 10 години, като увеличава броя на неутрофилите (и неутрофилната еластаза) в алвеолата и инактивира останалите малки количества антипротеаза. Други фактори, които могат да ускорят появата или да влошат симптомите на заболяването, включват инфекции и излагане на прах и изпарения, които също могат да причинят натрупването на неутрофили в алвеолите.

Освен пушенето на цигари, ролята на експозицията на околната среда върху спирометричния спад при пациенти с дефицит на алфа1-антитрипсин е несигурна.

Производството на алфа1-антипротеаза се контролира от двойка гени в локуса на протеазния инхибитор (Pi). Генът SERPINA1 (известен преди като Pi), отговорен за кодирането на алфа1-антитрипсин, е разположен в хромозома 14 и е силно плеоморфен, с повече от 100 алелни варианта (обозначени с букви). Вариантите са класифицирани въз основа на серумни нива на алфа1- антитрипсинов протеин. М алелите са най-често срещаните и нормални варианти. Повечето пациенти с клинично заболяване са хомозиготни SS или ZZ или хетерозиготни MS, MZ или SZ.

Идентифицирани са близо 24 варианта на алфа1-антипротеазната молекула и всички са наследени като кодоминантни алели. Най-често срещаният (90%) алел е М и хомозиготните индивиди (ММ) произвеждат нормални количества алфа1-антипротеаза (серумни нива от 20-53 микромола/литър или 150-350 милиграма/децилитър).

Най-често срещаната форма на дефицит на алфа1-антитрипсин е свързана с алел Z или хомозиготен PiZ (ZZ). Серумните нива на алфа1-антитрипсин при тези пациенти са около 3,4-7 микромола/литър, 10-15% от нормалните серумни нива. Изглежда, че серумни нива над 11 микромола/литър са защитни. Емфизем се развива при повечето (но не при всички) индивиди със серумни нива под 9 микромола/литър.

Други генотипове, свързани с тежък дефицит на алфа1-антитрипсин, включват PiSZ, PiZ/Null и PiNull. Генът S е по-често сред индивиди от испански или португалски произход, докато честотата на Z гена е най-висока при пациенти със северно или западноевропейско потекло.

Пациентите с фенотип PiSZ са с 20-50% по-склонни да развият емфизем в сравнение с ММ хомозиготи. Серумните нива на пациенти с дефицит на PiSZ алфа1-антитрипсин са 75-120 милиграма/децилитър.

Пациентите с нулев ген за алфа1-антитрипсин не произвеждат алфа1-антитрипсин и са изложени на висок риск от емфизем (100% на възраст 30 години). Никой с нулевия ген не развива чернодробно заболяване поради липса на продукция и по този начин натрупване на алфа1-антитрипсин в хепатоцитите.

Носителите или хетерозиготите (MZ, MS или M/Null) имат нива приблизително 35% от нормалните нива, но те не развиват заболяване, поради намалените нива на протеаза, достатъчни за предотвратяване на разрушаването.

Клинична картина

Основната клинична проява на дефицит на алфа-1 антитрипсин е свързана със засягането на три отделни органа: белия дроб, черния дроб и рядко кожата.

Не всички популации с дефицит на алфа-1 антитрипсин развиват свързано заболяване. Представянето на заболяването зависи от вида мутация, свързана с AATD. Въпреки това, повечето от симптомите, вторични за заболяването, са ограничени до дихателната система. Чернодробни заболявания като цироза и хроничен хепатит са резултат от необичайното натрупване на алфа-1 антитрипсин в хепатоцитите, а емфиземът поради загуба на протеолитичната защита на белия дроб са двете основни клинични прояви на дефицит на алфа-1 антитрипсин от типа PiZZ.

Клиничното представяне на белодробни заболявания, а именно на емфизем поради дефицит на алфа-1 антитрипсин, има много общи черти с обичайната ХОББ. Диспнеята е най-често срещаният симптом и много пациенти имат кашлица, отделяне на храчки и хрипове, хронично или с инфекции на горните дихателни пътища. Спонтанният вторичен пневмоторакс може да е проява или да е усложнение на познатото заболяване. Бронхиектазията също е свързана със сериозен дефицит на алфа-1 антитрипсин.

Клиничното представяне на екстрапулмонална болест при пациенти с рискови алели (например Z, S и M) може да развие хроничен хепатит, цироза или хепатоцелуларен карцином при възрастни.

Други извънбелодробни прояви на дефицит на алфа-1 антитрипсин включват некротизиращ паникулит, горещи, болезнени, еритематозни възли или плаки по бедрото или седалището, които са основната дерматологична проява на заболяването. Други са системният васкулит, псориазис, уртикария, ангиоедем и евентуално възпалителни заболявания на червата, вътречерепни и интраабдоминални аневризми, фибромускулна дисплазия и гломерулонефрит.

Диагноза

Въпреки че е сравнително често срещано заболяване, дефицитът на алфа-1 антитрипсин често се признава недостатъчно, като само около 15% от населението с дефицит на алфа-1 антитрипсин е диагностицирано с това заболяване. Ограничените познания за заболяването, както и липсата на спазване на скрининговите насоки за онези симптоматични пациенти с фиксирана обструкция на въздушния поток се считат за отрицателно въздействие при ранната и подходяща диагностика на разстройства на обмяната на плазмените белтъци, некласифицирани другаде.

Лабораторни изследвания

Дефицит на алфа1-антитрипсин (AATD) трябва да се подозира при всяко лице, което се проявява с ранно начало емфизем или ХОББ, независимо от неговата или нейната история на тютюнопушене. И при тези индивиди с необясними чернодробни заболявания на всяка възраст, включително обструктивна жълтеница на бебето. Окончателната диагноза се извършва най-често с използване на комбинация от биохимични и/или генетични тестове. Следователно тестовете за AATD трябва да се разглеждат като лабораторна диагноза, а не като клинична диагноза.

Серумни нива на алфа1-антитрипсин

Нивата на серумен алфа1-антитрипсин се използват за идентифициране на заболяването и определяне на нивата. Изследването се извършва най-често чрез нефелометрия.

Клиничните характеристики, които предполагат възможността за AATD и необходимостта от серумни тестове, включват емфизем в ранна възраст (45-годишна възраст или по-млада), емфизем при пациент с липса на признат рисков фактор като пушене или професионална експозиция на прах, емфизем на белите дробове, астма с постоянна обструкция на въздушния поток след лечение, необяснимо чернодробно заболяване, некротизиращ паникулит, антипротеиназен 3-положителен васкулит (антинеутрофилни цитоплазмени антитела - позитивен васкулит), бронхиектазии без ясна етиология и фамилна анамнеза за емфизем, бронхиектазии, чернодробно заболяване или паникулит.

Серумното тестване се използва за диагностично тестване и предразполагащо тестване, както при тези пациенти с фамилна анамнеза, съвместима с дефицит на алфа1-антитрипсин или с братя и сестри с известен дефицит на алфа1-антитрипсин.

Повечето болнични лаборатории отчитат серумни нива на алфа1-антитрипсин в милиграми на децилитър, с референтен диапазон от приблизително 100-300 милиграми на децилитър. Нива под 80 милиграми на децилитър предполагат значителен риск от белодробни заболявания. Референтните лаборатории обикновено отчитат серумните нива в микромоларна концентрация, с референтен диапазон от 20-60 микромола/литър и прагово ниво за емфизем при 11 микромола/литър.

Само концентрацията на серумен алфа1-антитрипсин има ниска чувствителност за откриване на заболяването.

Фенотипиране

Тестват се пациенти с ниски или гранични серумни нива с фенотипиране (серумни нива под 100 милиграма/децилитър). Алфа1- антитрипсиновият фенотип, определен чрез изоелектрично фокусиране, е най-често използваният метод за окончателно откриване на алфа1-антитрипсиновия фенотип. Той се счита за критериен стандартен тест за идентифициране на варианти на алфа1-антитрипсин, но включва сложна интерпретация. За този тест се използва опитна референтна лаборатория. Фенотипирането със сухи проби от кръвни петна чрез използване на капчица кръв, абсорбирана върху специална хартия, позволява по-лесно транспортиране на проби и е подходящо за целите на скрининга, но идентифицирането на дефицитен вариант трябва да бъде потвърдено със серумни или плазмени проби.

Функционален анализ на алфа1-антипротеаза

В редки случаи се използва трети тест за оценка на пациент с клинични характеристики, които силно предполагат дефицит на алфа1-антитрипсин, но чиито серумни нива са в референтния диапазон.

Специализираните лаборатории могат да извършат функционален анализ на алфа1 антипротеаза, който измерва способността на серума на пациента да инхибира човешката левкоцитна еластаза. Такъв дефект е изключително рядък.

Диагнозата на молекулярно ниво (генотипизиране) използва ДНК, извлечена от циркулиращите мононуклеарни кръвни клетки.

Оценя се и чернодробната функция при пациенти с ниски или гранични нива на алфа1-антитрипсин. Изследват се серумните трансаминази, билирубин, албумин и рутинната функция на съсирването (активирано частично тромбопластиново време и международно нормализирано съотношение).

Образни изследвания

При рентгенография на гръден кош алфа1-антитрипсиновият дефицитен емфизем създава свръхпрозрачен външен вид, тъй като здравата тъкан е унищожена. Процесът не е еднакъв, като някои области са по-засегнати от други. Засегнатите региони също са описани като олигемични, тъй като им липсва нормалният богат модел на разклоняване на кръвоносните съдове.

Изображение: James Heilman, MD, CC BY-SA 3.0

Компютърната томография на гръдния кош с висока разделителна способност показва широко разпространени аномално хипоатенюиращи области в резултат на липса на белодробна тъкан. Както при свързания с тютюнопушенето емфизем, появата е описана като опростяване на белодробната архитектура. Тъй като тъканите се губят, белодробните съдове изглеждат по-малки, по-малко на брой и се разпространяват по-далеч.

Леките форми на алфа1-антитрипсинова болест могат да бъдат пропуснати при компютърна томография. Когато обаче заболяването е умерено, е възможно разпознаване на панлобуларния характер на процеса и характерното преобладаване на долната зона.

Тежките форми могат да бъдат неразличими от тежкия центробуларен емфизем.

Компютърна томография на корема може да покаже хепатомегалия или промени, свързани с цироза или хепатоцелуларен карцином.

Други тестове

Тежестта на емфизема е най-добре документирана със стандартни тестове за белодробна функция. Спирометричното определяне на принудителния жизнен капацитет (FVC) и принудителният експираторен обем за 1 секунда (FEV1) са от съществено значение. Определянето на обема на белия дроб (за предпочитане чрез плетизмография) и измерването на дифузионния капацитет осигуряват допълнителна ценна информация.

Пациентите, които са симптоматични по време на диагнозата, обикновено имат умерена до тежка обструкция на въздушния поток с FEV1 в диапазона 30-40% от предвидената стойност. Обикновено са налице намален жизнен капацитет и увеличени обеми на белите дробове, вторични за улавяне на въздуха (остатъчен обем над 120% от предвидената стойност). Стойностите на дифузния капацитет са намалени значително (под 50% от предвидената стойност) при повечето симптоматични пациенти.

Лечение

Предотвратяването или забавянето на прогресията на белодробните заболявания е основната цел на управлението на дефицит на алфа1-антитрипсин. Намаляването на всякакви възпалителни стимули в алвеолата, включително тютюнопушене, астма или респираторна инфекция, улеснява тази цел. Алтернативно, увеличаването или заместването на дефицитния ензим и по този начин модерирането на възпалителните стимули също е важно. Повечето пациенти се идентифицират само след като развият белодробно заболяване и целите на лечението на алфа1-антитрипсиновият дефицитен емфизем са подобни на тези за лечение на всички форми на емфизем.

За да се намали рискът от чернодробно заболяване, се препоръчва ваксинация срещу хепатит А и В.

Прекратяване на тютюнопушенето

Никое лечение на емфизем няма по-голям ефект върху оцеляването от отказването от тютюнопушенето. Полагат се съгласувани усилия, за да се информира пациента за сериозните последици от тютюнопушенето да му се осигури едно от многото помощни средства, които да му помогнат.

Не трябва да се забравят четирите стъпки в процеса на подпомагане на пациентите да станат непушачи:

• попитайте за навиците на тютюнопушенето
• съвети за ефектите върху здравето
• подпомагане на пациента с насърчение, образование и заместване на никотина
• последващи действия

Подобряване на белодробната функция при дефицит на алфа1-антитрипсин

Полагат се подобни усилия за подобряване на белодробната функция при пациенти с алфа1-антитрипсиновият дефицитен емфизем като тези, предоставяни на пациенти с емфизем от обичайните причини.

Прилагат се бета-адренергични агенти с кратко действие и бронходилататори - ипратропиев бромид, за да увеличат белодробната функция. Инхалаторите с измерени дози са предпочитаният метод на приложение, тъй като те имат по-ниска честота на нежелани ефекти в сравнение с други пътища. Без значение как се прилагат, няма доказателства, че тези лекарства имат някакъв дългосрочен ефект върху прогресията на заболяването.

Инхалационните кортикостероиди не са проучвани при пациенти с алфа1-антитрипсинов дефицитен емфизем, но много имат значителна бронхореактивност. В тази група инхалаторните стероиди вероятно помагат за контролиране на симптомите. Пациентите с чести обостряния също могат да се възползват. Доказателствата за инфекция могат да имат неблагоприятен ефект.

Дългодействащи инхалаторни бета-адренергични лекарства и антихолинергици осигуряват подобрена бронходилатация и симптоми за пациенти с ХОББ. Те не са изследвани при популация с дефицит на алфа1-антитрипсин, но е вероятно да осигурят същите ползи.

Дългосрочното приложение на кортикостероиди не предпазва белия дроб от прогресиращ емфизем, но е свързано с много вредни неблагоприятни ефекти. Трябва да се ограничи употребата на орални стероиди до кратки курсове от 1-2 седмици. Започва се терапия за предотвратяване на остеопороза, когато се прилагат дълги курсове.

Теофилин може да намали степента на диспнея при някои индивиди и за избрани пациенти може да се посочи терапевтично проучване. Терапевтичният обхват на теофилин е сравнително малък и метаболизмът му често се променя от други лекарства или заболявания, което може да доведе до чести епизоди на лекарствена токсичност или необходимост от често наблюдение на серумните нива. Също така трябва да се отбележи, че теофилинът се метаболизира от черния дроб. По същия начин, когато пушите, метаболизмът всъщност се увеличава. По този начин спирането на тютюнопушенето може да повлияе на нивата.

Предотвратяване на респираторни инфекции

Превенцията и ежегодните противогрипни ваксини ще помогнат за предотвратяване на респираторни инфекции.

Препоръчва се ранна антибиотична терапия за всички обостряния с гнойни храчки. Агресивното лечение на инфекции може да помогне за намаляване на възможността за допълнително увреждане на белите дробове от приток на неутрофили в алвеолата.

Осигуряване на белодробна рехабилитация

Според семинар на националните здравни институти белодробната рехабилитация се определя като „мултидисциплинарен континуум от услуги, насочени към лица с белодробно заболяване и техните семейства, обикновено от интердисциплинарен екип от специалисти, с цел постигане и поддържане максималното ниво на независимост и функция на индивида в общността."

Повечето програми съчетават обучение, упражнения, дихателни тренировки, физическа терапия на гръдния кош и тренировки на дихателните мускули с хранителни консултации и психологическа подкрепа.

Терапията не подобрява резултатите от теста на белодробната функция, но добре контролираните проучвания документират значително подобрение в издръжливостта на упражненията, работоспособността на упражненията, нивото на диспнея, качеството на живот и намаляването на разходите, свързани със здравето.

Намаляване на хипоксемията

Хипоксемията ускорява смъртността при пациенти с тежка обструкция на въздушния поток и добавянето на кислород удължава преживяемостта за тази група.

Кислородът също така увеличава способността за упражнения, подобрява умственото представяне, намалява диспнеята с упражнения и подобрява качеството на съня.

Стабилните пациенти с хипоксия в покой най-много се възползват, ако носят кислородната си маска непрекъснато. Ползите за пациенти с хипоксемия само по време на тренировка или сън не са толкова ясни и може да се предписва кислород за тези интервали, когато насищането с кислород е вероятно да бъде ниско.

Замяна на ензими

Лицата с дефицит на алфа1-антитрипсин, които имат или показват признаци на развитие на значителен емфизем, могат да бъдат лекувани с Prolastin, сборен, пречистен, човешки плазмен протеинов концентрат, заместващ липсващия ензим, който е изследван за вируси на ХИВ и хепатит, въпреки че практикуващите трябва да имунизират пациентите срещу хепатит независимо. Той също е термично обработен като допълнителна предпазна мярка срещу предаване на инфекция. Американската администрация по храните и лекарствата е одобрила 2 други алфа1-антитрипсинови протеинови концентрати, Aralast и Zemaira, за увеличаваща терапия.

Седмичните интравенозни инфузии на алфа1-антитрипсинов протеинов концентрат възстановяват серумните и алвеоларните алфа1- антитрипсинови концентрации до защитни нива.

Други потенциални терапии за дефицит на алфа1-антитрипсиин

Няколко производители тестват алтернативни начини на приложение на настоящите лекарства за увеличаване. Въпреки че интравенозната заместителната терапия показва обещание за забавяне на прогресията на заболяването, тя има недостатъка, че само 2% от приложеното лекарство достига до белите дробове.

Някои производители проучват алтернативни източници на увеличаваща терапия, особено като се имат предвид опасенията, свързани с ограниченото предлагане на обединената човешка плазма и възможността за предаване на инфекциозни агенти. Трансгенното производство на човешки алфа1-антитрипсинов протеин е постигнато при овце и кози. Използвана е и рекомбинантна технология за получаване на човешки алфа1-антитрипсин в дрожди. За съжаление, поради разликите в гликозилирането на алфа1-антитрипсиновия протеин при различните видове, тези протеини се изчистват бързо от човешкото кръвообращение. Следователно интравенозното приложението е трудно. Въпреки това, такива трансгенни или рекомбинантни източници могат да се окажат полезни в устройствата за инхалация.

Заглавно изображение: BruceBlaus, CC BY-SA 4.0