Наследствена фамилна амилоидоза без невропатия МКБ E85.0

›Въведение

›Епидемиология

›Етиология

›Патофизиология

›Клинична картина

›Диагноза

›Лечение

Въведение

Към рубриката наследствена фамилна амилоидоза без невропатия включва заболяванията фамилна средиземноморска треска и наследствена амилоидна нефропатия.

Фамилната средиземноморска треска, известна още като рецидивиращ полисерозит, е автозомно рецесивно автовъзпалително заболяване, характеризиращо се главно с кратки повтарящи се епизоди на перитонит, плеврит и артрит, обикновено с придружаваща треска. Както подсказва името заболяването се среща в семейства и е най-често срещан при индивиди от средиземноморски произход.

Наследствената амилоидна нефропатия е група от наследствени нарушения, при които неправилно нагънати протеини - амилоид - се натрупват в бъбреците, причинявайки протеинурия и/или хипертония, последвана от прогресираща бъбречна недостатъчност. Участието на други органи (например стомашно-чревния тракт, черния дроб и далака, сърцето, кожата) варира донякъде в зависимост от конкретния генотип.

Епидемиология

Фамилната средиземноморска треска обикновено се наблюдава при хора от средиземноморски и близкоизточен произход, включително евреи, арменци, араби, кюрди, гърци, турци, иранци и италианци. Носителят на заболяването е около 1 на всеки 5 здрави индивида в Армения. Установява по-висок процент на носителство при евреите от северноафрикански или иракски произход в сравнение с тези от ешкенази.

Първият пристъп обикновено се случва в ранна детска възраст. По-голямата част (около 90%) от първоначалните атаки се случват в края на тийнейджърските години. В редки случаи фамилната средиземноморска треска може да се развие и по-късно в живота за първи път. Според повечето проучвания изглежда няма значителна разлика в честотата на заболяването при мъже или жени.

Повечето пациенти с наследствена амилоидна нефропатия са от северноевропейски произход, но фибриноген А алфа-верижна амилоидоза е съобщена в перуанско-мексикански, корейски и афроамерикански семейства.

Носителството на гени и честотата на клинично заболяване са равни при мъжете и жените.

Наследствената амилоидна нефропатия може да се прояви по всяко време от първото десетилетие на живота до дълбока старост. Възрастта в момента на представяне, подобно на други клинични характеристики, варира между мутациите и дори в рамките на отделните родове.

Етиология

Фамилната средиземноморска треска е рецесивно генетично заболяване, свързано с миссенсни и нонсенсни мутации в гена MEFV, който се намира на късото рамо на хромозома 16. Този ген кодира протеина, известен като пирин или маренострин.

Идентифицирани са повече от 310 варианта на последователност в гена MEFV, въпреки че не всички не са свързани с фенотип на заболяване. Повечето от патогенните мутации са в екзон 10 на гена между аминокиселини 680 и 761. Една мутация, в екзон 1 при аминокиселина 148, може да представлява до една четвърт от известните мутации. Въпреки че някои мутации са по-чести при определени етнически групи, пациентите обикновено наследяват различни мутации от всеки родител.

Хомозиготите за M694V (валин за метионин в позиция 694) могат да получат по-тежко заболяване и е по-вероятно да развият амилоидоза. Пациентите с V726A (аланин за валин на позиция 726) може да са с по-малък риск от развитие на амилоидоза, въпреки че едно проучване показва, че комбинацията от V726A и E148Q може да бъде особено амилоидогенна.

Други гени могат да бъдат включени в причината за заболяването. Тази възможност се поддържа от пациенти, които отговарят на критериите за фамилна средиземноморска треска без идентифицируеми мутации в MEFV и които имат клинични прояви, които са неразличими от пациентите с мутации на MEFV.

Чувствителността към наследствена амилоидна нефропатия се наследява по автозомно доминиращ начин. В почти всички случаи заболяването е резултат от мутации в гените, кодиращи следните четири плазмени протеина:

• Лизозим
• Аполипопротеин AI
• Аполипопротеин AII
• Фибриноген А алфа-верига

В малък брой семейства причината все още не е установена. Съобщавани са редки случаи на бъбречна амилоидоза, свързана с фамилна средиземноморска треска.

Лизозим

Лизозимът е повсеместен бактериолитичен ензим, присъстващ както във външните секрети, така и в левкоцитите. Лизозимните мутации са идентифицирани като причина за фамилна амилоидоза, когато през 1993 година е доказано, че амилоидните фибрили в две британски семейства са получени съответно от вариантите на лизозима Asp67His и Ile56Thr. Те представляват най-рядко срещаните причини за наследствена амилоидна нефропатия. Авторите са идентифицирали полиморфизъм, кодиращ лизозим Thr70Asn, който има честота на алелите от 5% в британската популация и за който не е доказано, че е свързан с отлагане на амилоиди.

Аполипопротеин AI

Аполипопротеин AI е основна съставка на частици от липопротеини с висока плътност (HDL) и участва в тяхната централна функция за обратен транспорт на холестерол от периферията към черния дроб. Приблизително половината от аполипопротеин AI се синтезира в черния дроб, а половината в тънките черва.

Вариантните форми на аполипопротеин AI са изключително редки в общата популация и могат да бъдат фенотипично безшумни или да повлияят на липидния метаболизъм. През 1990 година аполипопротеинът AI Gly26Arg е идентифициран като причина за наследствена амилоидна нефропатия. Оттогава са открити 12 други варианта на амилоидогенен аполипопротеин AI. Това са предимно други единични аминокиселинни замествания, но включват делеции и делеции/вмъквания, не всички, от които са свързани с клинично бъбречно заболяване. Протеинът на субединицата амилоиден фибрил включва първите 90 или повече N-крайни остатъци от аполипопротеин AI във всички случаи, които са изследвани, дори когато вариантният остатък (и) е бил по-дистален.

Аполипопротеин AII

Аполипопротеин AII е втората основна съставка на човешки HDL частици, съставляващи приблизително 20% от HDL протеина. Подобно на аполипопротеин AI, аполипопротеин AII се синтезира предимно от черния дроб и червата.

За разлика от серумния амилоиден протеин А (друг аполипопротеин и амилоидният предшественик при АА амилоидоза) или аполипопротеин AI, при амилоидозата на аполипопротеин АII, протеиновите фибрили не са получени от фрагмент на разцепване на нативния прекурсор, а се състоят от целия протеин плюс 21 амино удължаване на киселината.

Фибриноген

Фибриногенът е мултимерен 340-kd циркулиращ гликопротеин, съставен от шест пептидни вериги (по две от алфа, бета и гама типове), всички, от които се синтезират в черния дроб. Алфа веригите са най-големите и участват в омрежване на фибринови нишки. Разпознати са многобройни алфа-верижни варианти, които са или мълчаливи, или са свързани с анормална хемостаза.

Вариант на фибриноген А алфа-верига Arg554Leu е идентифициран за първи път като амилоиден фибрилен протеин през 1993 година. Оттогава са открити пет други амилоидогенни мутации. Всички тези мутации са групирани в карбоксилния край на гена в относително малка част от екзон 5.

Две от тези мутации водят до разместване на рамката, което преждевременно прекратява протеина в кодон 548. Едната е единична нуклеотидна делеция в третата основа на кодон 524, а другата е делеция в кодон 522.

Най-често срещаният амилоидогенен вариант е фибриноген А алфа-верига Glu526Val, който е открит в множество семейства от ирландски, английски, немски и полски произход с наследствена амилоидна нефропатия.

Патофизиология

Смята се, че пирин, протеин от 781 аминокиселина, участва в патофизиологията на фамилна средиземноморска треска. Пиринът се намира главно в цитоскелета на кръвоносните клетки, включително белите кръвни клетки. Белите кръвни клетки са отговорни за изграждането на имунен отговор към патогени. Точната структура и функция на пириновия протеин и неговата роля в създаването на възпалителен отговор при фамилна средиземноморска треска все още не са напълно изяснени. Една централна хипотеза е, че пиринът се свързва със свързан с апоптозата точковидно-подобен протеин (ASC) и каспаза-1. Това инхибира активирането на IL (интерлевкин)-1 бета и следователно, възпалителните пътища. Мутацията на гените на MEFV нарушава пириновия протеин и неговата функция, което води до активиране на IL-1 бета и след това по целия възпалителен път.

Клинична картина

Фамилната средиземноморска треска се проявява като повтарящи се пристъпи на треска и серозит, водещи до тежка гръдна, коремна или ставна болка. Първият пристъп обикновено се случва на възраст от 20 години. Симптомите се развиват в продължение на 2 до 4 часа и продължават около 12 до 72 часа. Пациентите се чувстват нормално между пристъпите. Тежестта на атаките може да варира всеки път и времето между двете атаки може да бъде от една седмица до дори няколко години. Много пациенти също се оплакват от продромални симптоми преди пристъп, като раздразнителност, нервност, тревожност, гадене или миалгия. Понякога пациентите могат да свържат определени тригери с появата на пристъпи като силен стрес, излагане на студ, тежки упражнения, скорошна инфекция, скорошна операция и менструация. С течение на времето, с възрастта на пациентите, честотата намалява и тежестта на пристъпите става по-малко интензивна.

Клиничните изяви се изразяват в:

• Треската е най-честият, а понякога и единственият симптом (особено през детството), който се появява по време на пристъпи на фамилна средиземноморска треска. Температурата може да варира от лека до 38 до 40 градуса C (100,4 до 104 градуса F). Ако пациентът е на лечение, треската може да отсъства по време на пристъпите.
• Наблюдават се коремна болка, която засяга целия корем с всички признаци на перитонит, както и остра коремна болка, като апендицит. Те се срещат в 95% от всички пациенти и могат да доведат до ненужна лапаротомия.
• Друг характерен симптом са болките главно в големите стави, особено в краката. Обикновено, само една става е засегната. Седемдесет и пет процента от всички пациенти фамилната средиземноморска треска имат ставни болки.
• Болки в гърдите включват плеврит (възпаление на плеврата) и перикардит (възпаление на перикарда). Плеврит се среща в 40% от пациентите, но наличие на перикардит е рядкост.
• Скроталната болки, дължащи се на възпаление на туника вагиналис среща при около 5%.
• Миалгия (рядко в изолация).

Пациентите с фамилна бъбречна амилоидоза обикновено имат протеинурия и/или хипертония, последвана от прогресираща бъбречна недостатъчност. Последното може да се развие изключително бавно и пациентите с наследствен аполипопротеин AI и лизозимна амилоидоза може да не развият краен стадий на бъбречна недостатъчност в продължение на няколко десетилетия.

Много пациенти дават ясна автозомно-доминантна фамилна анамнеза за бъбречно заболяване, но проникването е променливо. Хората с най-честата форма на амилоидоза с алфа-верига на фибриноген А, свързана с варианта на Glu526Val, често или, може би дори типично, не са наясно с такова заболяване в семейството си.

Наследствената амилоидоза на аполипопротеин AII изглежда причинява предимно бъбречно заболяване. Настъпва прогресия до краен стадий на бъбречна недостатъчност и поне двама пациенти имат бъбречни присадки, които функционират повече от десетилетие. Има един доклад за пациент с продължителна бъбречна недостатъчност, който впоследствие е развил доказателства за амилоидна кардиомиопатия.

Повечето пациенти с диагноза фибриноген А алфа-верига Glu526Val амилоидоза, налична в края на средната възраст с протеинурия или хипертония и прогресираща до краен стадий на бъбречна недостатъчност през следващите 5-10 години. Амилоидното отлагане се среща предимно в бъбреците, а също и в далака, черния дроб и надбъбречните жлези.

Диагноза

Диагнозата на фамилната средиземноморска треска се поставя клинично въз основа на анамнезата за типичните пристъпи, особено при пациенти от етническите групи, при които фамилната средиземноморска треска е по-разпространена. По време на пристъпите има остра фазова реакция с високи нива на С-реактивен протеин, повишен брой на белите кръвни клетки и други маркери на възпаление. При пациенти с дълга история на пристъпи наблюдението на бъбречната функция е от значение за прогнозиране на хронична бъбречна недостатъчност.

Наличен е и генетичен тест за откриване на мутации в гена MEFV. Секвенирането на екзони 2, 3, 5 и 10 на този ген открива приблизително 97% от всички известни мутации.

Специфичен и силно чувствителен тест за фамилната средиземноморска треска е „провокативният тест за метараминол (MPT)“, при който на пациента се прилага еднократна инфузия от 10 милиграма на метараминол. Положителна диагноза се поставя, ако пациентът има типична, макар и по-лек, пристъп в рамките на 48 часа. Тъй като този тест е по-специфичен, отколкото чувствителен, той не идентифицира всички случаи на фамилната средиземноморска треска, въпреки че положителният тест може да бъде много полезен.

Диагнозата на наследствена амилоидна нефропатия е сравнително трудна. За това заболяване може да се мисли при откриването на повишен белтък в урината и кръвта. Основно значение имат клиничната картина, анамнезата, изследването на урина и други. Лабораторните тестове също имат жизненоважна роля при оценката и мониторинга на функцията на амилоидозните органи.

След като креатининовият клирънс спадне до по-малко от 20%, прогресирането до краен стадий на бъбречно заболяване е почти неизбежно, въпреки че скоростта на спад често не е в съответствие с прогнозите и може да бъде забележимо бавна. От друга страна, поетапно влошаване на бъбречната функция се случва доста често, дори при липса на каквато и да е идентифицируема интеркурентна бъбречна патология като дехидратация, инфекция или венозна тромбоза.

Лечение

Пристъпите при фамилна средиземноморска треска са самоограничаващи се и изискват прием на аналгетици и нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС). Колхицин, лекарство, което иначе се използва главно при подагра, намалява честотата на атаките при пациенти с фамилна средиземноморска треска. Точният начин, по който колхицинът потиска пристъпите, е неясен. Въпреки че този агент не е без странични ефекти (като коремна болка и мускулни болки), той може значително да подобри качеството на живот при пациентите. Дозата обикновено е 1-2 милиграма на ден. Развитието на амилоидоза се забавя при лечение с колхицин. Интерферонът се изучава като терапевтичен метод. Някои автори съветват преустановяването на колхицин преди и по време на бременност, но данните са противоречиви, а други смятат, че е безопасно да се приема колхицин по време на бременност.

Приблизително 5-10% от случаите на фамилната средиземноморска треска, наследствена фамилна амилоидоза без невропатия, са резистентни само към колхицин. В тези случаи добавянето на анакинра към ежедневния режим на колхицин е било успешно. Канакинумаб, анти-интерлевкин-1-бета моноклонално антитяло, също е доказано ефективен при контролиране и предотвратяване на обостряния при пациенти с резистентна на колхицин фамилна средиземноморска треска и при два допълнителни автоинфламаторни рецидивиращи синдрома на треска: дефицит на меволонат киназа (хипер-имуноглобулин D синдром) и периодичен синдром, свързан с рецептор на тумор некрозис фактор (TRAPS).

Целите на настоящата медицинска терапия при наследствена амилоидна нефропатия са да подпомогне нарушената функция на органите и да облекчи симптомите. Никакво съществуващо лечение не води конкретно до мобилизиране и регресия на амилоидни отлагания, но в момента се разработват нови лекарствени съединения, които инхибират образуването, персистирането и/или ефектите на амилоидни отлагания.