Недоимък на липопротеини МКБ E78.6

Към рубриката недоимък на липопротеини принадлежи абеталипопротеинемия.

Абеталипопротеинемията е рядко автозомно-рецесивно разстройство, характеризиращо се с ниски или липсващи нива на плазмен холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL) и липопротеини с много ниска плътност (VLDL). Не трябва да се бърка с дефицит на бета-липопротеини. Отличителните симптоми включват малабсорбция на мазнини, спиноцеребеларна дегенерация, акантоцитни червени кръвни клетки и пигментозен ретинит.

Абеталипопротеинемията е съобщена за първи път в медицинската литература от лекарите Басен и Корнцвайг през 1950 година и е известна още като синдром на Басен-Корнцвайг. Понякога разстройството се класифицира като синдром на невроакантоцитоза, който се отнася до група разстройства, характеризиращи се с шиповидни червени кръвни клетки (акантоцитоза) и неврологични разстройства, особено разстройства в походката.

Епидемиология

Точното разпространение и честота на абеталипопротеинемия не са известни, но се изчислява, че засяга по-малко от 1 на 1 000 000 души от общата популация. Тъй като е автозомно-рецесивно заболяване, и двете копия на гена трябва да са дефектни, за да причинят заболяването. Среща се при жени и мъже еднакво. Абеталипопротеинемията е по-разпространена сред популации с висока честота на роднински бракове. Симптомите обикновено се проявяват по време на ранна детска възраст.

Етиология

Абеталипопротеинемията се унаследява като автозомно-рецесивен признак и се причинява от мутации в гена на микрозомен триглицериден трансферен протеин (MTTP). Генетичните заболявания се определят от два алела, един получен от бащата и един от майката. Алел се отнася до една от две или повече алтернативни форми на определен ген.

Рецесивните генетични нарушения възникват, когато индивидът наследява два анормални алела за една и съща черта от всеки родител. Ако дадено лице получи един нормален алел и един алел за болестта, човекът ще бъде носител на болестта, но обикновено няма да прояви симптоми. Рискът двама родители да пренесат променения ген и следователно да имат засегнато дете е 25% при всяка бременност. Рискът да има дете, което е носител като родителите, е 50% при всяка бременност. Шансът детето да получи нормални гени от двамата родители и да бъде генетично нормално за тази конкретна черта е 25%.

Всички индивиди носят някои необичайни гени. Родителите, които са близки роднини, имат по-голям шанс от несвързаните родители и на двамата, носещи един и същ променен ген. Някои хора с абеталипопротеинемия са имали родители, които са били кръвни роднини (кръвни роднини). Това увеличава риска от раждане на деца с рецесивно генетично заболяване.

Генът MTTP съдържа инструкции за производство (кодиране) на протеин, известен като микрозомален триглицериден трансферен протеин (MTTP). Този протеин е необходим за правилното сглобяване и секреция на апоВ-съдържащи липопротеини в черния дроб и червата. Мутациите на MTTP гена водят до ниски нива на функционален протеин, което от своя страна пречи на черния дроб и червата да произвеждат и секретират апоВ-съдържащи липопротеини. Това от своя страна води до невъзможност за правилно усвояване и транспортиране на мазнини и мастноразтворими витамини в тялото. Следователно, дефицитът на MTP води до липса на липопротеини като липопротеини с много ниска плътност (VLDL), липопротеини с ниска плътност (LDL) и хиломикрони в кръвта. Липопротеините са макромолекулни комплекси, състоящи се от липиди и протеини. Тези липидни и протеинови комплекси действат като транспортери, които пренасят мазнини и мастноразтворими витамини (витамин Е) в тялото. Симптомите на абеталипопротеинемия са причинени от липсата на тези апоВ-съдържащи липопротеини в плазмата.

Последните изследвания установяват, че микрозомален триглицериден трансферен протеин участва и в узряването на фамилия протеини, известни като CD1, които участват в представянето на липиден антиген към имунните клетки. Необходими са повече изследвания, за да се определят цялостните функции на MTTP и точните основни механизми, които причиняват заболяване при абеталипопротеинемия.

Освен това няколко проучвания показват, че MTTP се експресира в сърцето и участва в износа на липиди от сърцето. Ниските му нива могат да доведат до натрупване на мазнини в сърцето и да повлияят на сърдечната функция.

Патофизиология

Бета-аполипопротеините са много големи аполипопротеини. Те са критично важни за секрецията и образуването на хиломикрони и липопротеини с много ниска плътност (VLDL). Аномалиите, които възпрепятстват този процес, водят до абеталипопротеинемия и хипобеталипопротеинемия.

Микрозомалният триглицериден трансферен протеин действа като шаперон, който улеснява прехвърлянето на липиди върху апо В. МТТР се намира в лумена на микрозомите в черния дроб и чревната лигавица и катализира трансфера на триглицериди, холестерилови естери и фосфатидилхолин между мембраните. Скоростите на липиден транспорт намаляват в порядъка на триглицерид до холестерилов естер до диглицерид до холестерол до фосфатидилхолин.

Първоначалното сглобяване се случва в ендоплазмения ретикулум, където аполипопротеините, холестеролът, фосфолипидите триацилглицеридите се синтезират и включват в липопротеиновите частици. Впоследствие частиците се транспортират до апарата на Голджи и се секретират. Всеки липопротеин е специфичен по своя липиден състав и тип аполипопротеини, които притежава.

Двата бета аполипопротеина са В-100 и В-48. ApoB-100 се носи на VLDL. АпоВ-100, синтезиран от черния дроб, е по-голям от апоВ-48, който се състои от 4536 аминокиселини. За разлика от apoB-48, apoB-100 съдържа мястото на свързване, което е от съществено значение за поемането на LDL от LDL рецепторите на хепатоцитите.

Стомашно-чревни прояви

Тези прояви включват диария и недостиг на мастноразтворим витамин. Те личат от ранна детска възраст. По-късно диарията може да не е важен симптом, тъй като пациентите се научават да избягват мазни храни. Дефицитът на мастноразтворимите витамини обаче продължава, тъй като тяхното усвояване и транспорт зависят до голяма степен от целостта на пътя на апоВ. Струва си да се отбележи, че добавянето на високи дози витамин Е води само до незначително повишени нива на серумен витамин. За разлика от това, високите дози терапия с витамин А могат да постигнат нормални серумни нива. Това показва, че въпреки увредената чревна абсорбция, транспортът на витамин А чрез ретинол-свързващи протеини в серума не е нарушен при абеталипопротеинемия.

Чернодробни прояви

• Хепатомегалия поради чернодробна стеатоза.
• Възможно повишаване на серумните аланин аминотрансфераза и аспартат аминотрансфераза
• Доклади за цироза при някои пациенти

Хематологични прояви

Акантоцитозата е отличителна черта на това заболяване. Акантоцитите са необичайно добавени еритроцити поради дефектната фосфолипидна клетъчна мембрана. Те се наблюдават и при чернодробна дисфункция. Поради неспособността им да образуват руло, скоростта на утаяване на еритроцитите може да бъде много ниска. Малабсорбцията на мазнини може да доведе до недостиг на желязо, фолиева киселина, наред с други и да доведе до анемия. Витамин Е участва в защитата от увреждане на свободните радикали. Неговият дефицит може да засили пероксидацията на липидите на клетките и да доведе до хемолиза. Това изостря анемията. Витамин К участва в гама-декарбоксилирането на факторите на съсирването, незаменима стъпка в коагулацията. Недостигът му може да доведе до нарушения в кръвосъсирването.

Неврологични прояви

Периферна невропатия, забавено интелектуално развитие, тремор, нистагъм, загуба на дълбоки сухожилни рефлекси. Те могат да бъдат безброй и променливи по своята тежест. Основната патофизиология е демиелинизация поради дефицит на липидоразтворими витамини. Засегнати са както централната, така и периферната нервна система.

Клинична картина

Клиничната картина на аабеталипопротеинемия се характеризира с голямо разнообразие от симптоми, засягащи различни системи на тялото, включително стомашно-чревния тракт, неврологичната система, очите и кръвта.

Засегнатите бебета често се проявяват със симптоми, свързани със стомашно-чревния тракт, които се появяват вследствие на лошо усвояване на мазнините. Такива симптоми включват бледи, обемисти миризливи изпражнения (стеаторея), диария, повръщане и подуване (разтягане) на корема. Засегнатите бебета често не успяват да наддават на тегло и да растат с очакваната скорост. Тези симптоми са резултат от лошо усвояване на мазнини от диетата. В допълнение към лошото усвояване на мазнини, мастноразтворимите витамини като витамини А, Е и К също се абсорбират слабо, което потенциално води до дефицит на мастноразтворими витамини. Освен това пациентите нямат съдържащи апоВ липопротеини в плазмата си и следователно имат много ниски нива на триглицериди, холестерол и фосфолипиди. По този начин, липидите и мастноразтворимите витамини се транспортират неадекватно през кръвния поток. Някои пациенти може също да имат намалени не-апоВ-съдържащи липопротеини (липопротеини с висока плътност) или апоА1 в плазмата си.

На възраст между 2 и 20 години възникват различни неврологични усложнения, които приличат на спиноцеребеларна дегенерация, общ термин за група нарушения, характеризиращи се с прогресивно увреждане на способността за координиране на доброволни движения поради дегенерация на определени структури в мозъка (атаксия). Атаксията води до липса на координация и в крайна сметка до затруднение при контролиране на обхвата на доброволното движение (дисметрия). Допълнителните неврологични симптоми включват загуба на дълбоки сухожилни рефлекси като в коляното, затруднено говорене (дизартрия), тремор, двигателни тикове и мускулна слабост. Интелигентността обикновено е нормална, но се съобщава за забавяне на развитието или интелектуални затруднения.

При някои хора може да възникне увреждане или неправилно функциониране на периферната нервна система (периферна невропатия). Периферната нервна система съдържа всички нерви извън централната нервна система. Свързаните симптоми могат да варират значително при отделните хора, но могат да включват слабост на мускулите на ръцете и краката или необичайни усещания като изтръпване (парестезии), парене или изтръпване.

Някои хора с абеталипопротеинемия могат да развият скелетни аномалии, включително изкривяване назад (лордоза) или изкривяване назад и отстрани на гръбначния стълб (кифосколиоза), силно извито стъпало (pes cavus) или плоскостъпие. Тези скелетни аномалии могат да бъдат резултат от мускулен дисбаланс по време на решаващите етапи от развитието на костите. В крайна сметка засегнатите лица може да не са в състояние да стоят или да ходят без помощ поради прогресивни неврологични и скелетни аномалии.

Някои засегнати лица могат да развият рядко очно състояние, наречено ретинит пигментоза, при което прогресивна дегенерация на богата на нерви мембрана, покриваща очите (ретина), води до тунелно зрение, загуба на цветно зрение, нощна слепота и загуба на периферно зрение. Засегнатите лица в крайна сметка могат да развият загуба на зрителна острота. Ретинитът пигментоза се появява най-често на възраст около 10 години и може да се дължи на дефицит на витамин А и/или Е. Ако не се лекува, зрителната острота може да се влоши до виртуална слепота до четвъртото десетилетие от живота.

По-рядко са докладвани допълнителни симптоми, които засягат очите, включително бързи, неволеви движения на очите (нистагъм), увиснал горен клепач (птоза), кръстосани очи (страбизъм), неравномерни размери на зениците (анизокория) и слабост или парализа на мускулите, които контролират движенията на очите (офталмоплегия).

Хората с абеталипопротеинемия могат също да имат кръвни аномалии, включително състояние, наречено акантоцитоза, при което в тялото присъстват деформирани (тоест с форма на вдлъбнатина) червени кръвни клетки (акантоцити). Акантоцитозата може да доведе до ниски нива на циркулиращи червени кръвни клетки (анемия). Анемията може да доведе до умора, повишена нужда от сън, слабост, замаяност, световъртеж, раздразнителност, сърцебиене, главоболие и блед цвят на кожата. Допълнителни аномалии в кръвта може да се дължат на недостиг на витамин К. Нивата на фактора на съсирване на кръвта могат да бъдат намалени, което води до тенденции към кървене.

Пациентите могат да имат мастен черен дроб, което може да причини увреждане на черния дроб. В редки случаи се съобщава и за фиброза или белези на черния дроб (цироза).

Диагноза

Диагнозата на абеталипопротеинемия се основава на идентифициране на характерни симптоми, подробна история на пациента, задълбочена клинична оценка и разнообразие от специализирани тестове, включително тестове за измерване на липидни и апоВ-съдържащи липопротеини в плазмата, определяне на формата и структурата (морфологията) на червени кръвни клетки и очен (офталмологичен) преглед.

Кръвните тестове ще открият ниски нива както на липиди, като холестерол и триглицериди, така и на разтворими в липиди витамини като А, Е и К. Липопротеините, съдържащи апоВ, като хиломикрони или липопротеини с много ниска плътност, не се откриват в плазмата.

Идентифицирането на деформирани червени кръвни клетки (акантоцитоза) може също да бъде открито чрез кръвни тестове.

Пълна неврологична оценка, очен преглед, ендоскопия и чернодробна ехография могат да бъдат извършени, за да се оцени наличието на потенциално свързани симптоми.

За потвърждаване на диагнозата е на разположение молекулярно генетично тестване за откриване на мутации в MTTP гена.

Лечение

Лечението на недоимък на липопротеини е насочено към специфичните симптоми, които са очевидни при всеки индивид. Лечението може да изисква координирани усилия на екип от специалисти. Невролози, гастроентеролози, диетолози, очни специалисти (офталмолози) и други здравни специалисти може да се наложи систематично, изчерпателно и съвместно да планират лечението на засегнатия пациент. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани на всеки 6-12 месеца. Неврологичните и очните прегледи трябва да се извършват рутинно, за да се измерват всички офталмологични или неврологични влошения. Освен това амино трансаминазите и албуминът в кръвта трябва да се измерват всяка година, за да се определи дали има увреждане на черния дроб. Чернодробният ултразвук може да се извърши, за да се установи наличието на мастен черен дроб. Ехокардиографията трябва да се извършва на всеки три години, за да се гарантира, че сърцето работи правилно.

Повечето засегнати лица реагират на диетична терапия, състояща се от диета с ниско съдържание на мазнини, особено наситени мастни киселини с дълга верига. Намаляването на приема на хранителни мазнини обикновено облекчава стомашно-чревните симптоми. Пациентите трябва да получават чести диетични консултации. Диетите при кърмачета могат да бъдат допълнени със средноверижни мастни киселини, които могат да се транспортират в кръвта без апо-съдържащи липопротеини, за да се насърчи нормалният растеж и развитие.

Пероралното приложение на високи дози мастноразтворими витамини (А, Е, К) помага за предотвратяване или подобряване на много от симптомите, свързани с абеталипопротеинемия. Например, лечението с витамин Е (терапия с токоферол) и добавки с витамин А може да предотврати неврологичните и ретинални усложнения, свързани с абеталипопротеинемия. Добавянето на витамин D може да помогне за облекчаване на някои от симптомите, свързани с растежа на костите. Кръвните нива на мастноразтворимите витамини трябва да се измерват при всяко проследяване, тъй като нивата на кръвта невинаги корелират с количеството погълнати витамини. Дозите трябва да се коригират въз основа на резултатите от кръвни панели, неврологични изследвания и офталмологични изследвания.

Прогнозата на пациентите е силно променлива. Ранното откриване, лечение и добавяне на мастноразтворими витамини могат да помогнат за ограничаване на някои от неврологичните и офталмологичните недостатъци. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани, ако се лекуват с мастноразтворими медикаменти (тоест за заболявания, несвързани с абеталипопротеинемия), тъй като тяхната фармакокинетика, абсорбция и транспорт също могат да бъдат засегнати. Допълнителното лечение е симптоматично и поддържащо.

Генетичното консултиране се препоръчва за семейства на деца с абеталипопротеинемия.

Заглавно изображение: freepik.com