Наследствена хипогамаглобулинемия МКБ D80.0

› Въведение

› Какво представлява наследствената хипогамаглобулинемия?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Наследствената хипогамаглобулинемия представлява група редки генетични имунни дефицити, при които образуването на антитела е силно намалено или липсва. Най-честата форма е свързаната с Х-хромозомата агамаглобулинемия, известна като болест на Bruton. Заболяването обикновено се проявява през ранното детство с повтарящи се инфекции на ушите, синусите, белите дробове и стомашно-чревния тракт. Диагнозата се поставя чрез изследване на имуноглобулините, В-лимфоцитите и съответните гени. Основното лечение е пожизнено приложение на човешки имуноглобулин.

Какво представлява наследствената хипогамаглобулинемия?

Наследствената хипогамаглобулинемия представлява група редки генетично обусловени първични имунни дефицити, характеризиращи се със силно понижено или липсващо образуване на антитела, наричани още имуноглобулини. Заболяванията се дължат на нарушение в развитието или функционирането на В-лимфоцитите (клетките на имунната система, от които се образуват произвеждащите антитела плазматични клетки).

Антителата разпознават и неутрализират различни инфекциозни причинители и подпомагат отстраняването им от организма. Недостигът им нарушава хуморалния имунитет и създава предразположение към повтарящи се, продължителни или тежко протичащи инфекции, особено на дихателната система.

Термините хипогамаглобулинемия и агамаглобулинемия са близки, но не напълно еднакви.

Хипогамаглобулинемия означава значително понижена концентрация на един или повече класове имуноглобулини, докато агамаглобулинемия означава почти пълно отсъствие на имуноглобулини в кръвта.

Към наследствената хипогамаглобулинемия се отнасят основно свързаната с Х-хромозомата агамаглобулинемия, известна още като агамаглобулинемия или болест на Bruton, някои редки автозомно-рецесивни форми на агамаглобулинемия и свързана с Х-хромозомата агамаглобулинемия с дефицит на растежен хормон.

Свързаната с Х-хромозомата агамаглобулинемия е най-честата и най-добре проучена наследствена форма. При нея развитието на В-лимфоцитите се прекъсва на ранен, пре-В-клетъчен стадий. В резултат зрелите В-лимфоцити в периферната кръв са силно намалени или липсват, а стойностите на IgG, IgA и IgM са много ниски. Т-клетъчният имунитет обикновено е относително запазен.

Засегнатите деца обичайно изглеждат здрави през първите месеци след раждането, тъй като са временно защитени от майчините IgG антитела, преминали през плацентата. След постепенното им намаляване започват да се появяват повтарящи се инфекции. Възрастта на първите прояви и тежестта на заболяването могат да варират.

Причини и рискови фактори

Наследствената хипогамаглобулинемия се причинява от патогенни генетични варианти, които нарушават съзряването, преживяемостта или функцията на В-лимфоцитите. Конкретният генетичен дефект определя начина на унаследяване и до известна степен тежестта на заболяването:

• свързана с Х-хромозомата агамаглобулинемия: болестта на Bruton се причинява от патогенен вариант в гена BTK, разположен върху Х-хромозомата. Този ген кодира тирозинкиназата на Bruton, представляваща белтък, необходим за предаването на сигнали, контролиращи развитието на В-лимфоцитите. При нарушена функция на BTK съзряването на клетките се блокира предимно между пре-В-клетъчния и незрелия В-клетъчен стадий. Поради това в кръвта почти липсват зрели В-лимфоцити, не се образуват достатъчно плазматични клетки и продукцията на всички основни класове имуноглобулини е силно нарушена. Заболяването се унаследява Х-свързано рецесивно и поради това засяга почти изключително момчета, като около половината от случаите са фамилни
• автозомно-рецесивни форми: по-редките автозомно-рецесивни агамаглобулинемии могат да бъдат причинени от изменения в гени, кодиращи компоненти, необходими за развитието и сигнализирането на В-лимфоцитите. При автозомно-рецесивно унаследяване детето трябва да получи по един променен ген от двамата родители. Родителите обикновено са здрави носители. Когато и двамата носят вариант в един и същ ген, при всяка бременност вероятността е 25 процента детето да бъде засегнато, 50 процента да бъде здрав носител, 25 процента да не е нито засегнато, нито носител

Основните обстоятелства, повишаващи вероятността за наследствена хипогамаглобулинемия, са наличие на засегнат роднина, повтарящи се тежки инфекции при момчета по майчина линия, доказано носителство на патогенен вариант в семейството, предходно дете с агамаглобулинемия, кръвно родство между родителите, което повишава вероятността за редки автозомно-рецесивни заболявания, мъжки пол при Х-свързаната форма.

Симптоми

Децата с наследствена хипогамаглобулинемия обикновено изглеждат здрави през първите месеци след раждането. През този период те са временно защитени от майчините IgG антитела, преминали през плацентата. След постепенното намаляване на тези антитела, най-често между шестия и дванадесетия месец, започват да се появяват повтарящи се инфекции. При по-леките форми първите прояви могат да настъпят по-късно.

Характерни са рецидивиращи, продължителни или необичайно тежки инфекции, които се появяват по-често от очакваното за възрастта, протичат по-продължително, рецидивират скоро след приключване на лечението, изискват многократни или венозно приложени антибиотици, понякога се причиняват от необичайни микроорганизми.

Най-често се засягат горните и долните дихателни пътища. Възможни са повтарящи се отити, хроничен или рецидивиращ синуит, ринит, фарингит, бронхит, пневмония, продължителна кашлица, повишена температура, болка в гърдите и затруднено дишане.

Засягането на храносмилателната система може да се прояви с остра или хронична диария, коремна болка и подуване, гадене и повръщане, загуба на апетит, нарушено усвояване на хранителните вещества, намаляване или недостатъчно нарастване на телесното тегло.

Хроничната диария може да бъде причинена от бактерии или паразити, включително Giardia intestinalis.

При някои пациенти се развива хронично възпаление на червата, наподобяващо възпалително чревно заболяване.

Възможни са също конюнктивит, кожни и подкожни инфекции, абсцеси, инфекциозен артрит, остеомиелит, менингит или енцефалит, бактериемия и сепсис.

Най-честите причинители са капсулирани извънклетъчни бактерии, срещу които антителата имат особено важно защитно значение. Сред тях са Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae.

Възможни са инфекции и със стафилококи, стрептококи, Pseudomonas, Salmonella и други грам-отрицателни бактерии.

Пациентите имат повишена чувствителност и към Mycoplasma, която може да причини продължителни инфекции на дихателните пътища или ставите.

При част от децата в началото на заболяването се установява неутропения. По-рядко могат да се развият възпалителни или автоимунни прояви, като артрит, кожни изменения или заболяване на щитовидната жлеза.

Усложнения

Без своевременна диагноза и адекватна заместителна терапия повтарящите се инфекции могат да доведат до трайно увреждане на белите дробове, централната нервна система, ставите и храносмилателния тракт. Усложнения могат да настъпят и при лекувани пациенти, но ранното започване на терапията значително намалява риска:

• бронхиектазии и хронично белодробно заболяване: повтарящите се бронхити и пневмонии могат да предизвикат необратимо разширяване и деформация на бронхите. Бронхиектазиите могат да причинят хронична продуктивна кашлица, отделяне на гнойни храчки, кръвохрак, задух, намалена физическа издръжливост, постепенно влошаване на белодробната функция
• хроничен синуит и увреждане на слуха: продължителните инфекции на синусите могат да причинят хроничен риносинуит. Многократните отити могат да доведат до задържане на течност в средното ухо, увреждане на тъпанчето и намаление на слуха. При децата нарушеното слухово възприятие може да повлияе развитието на речта и обучението
• тежки инвазивни инфекции: локалната инфекция може да проникне в кръвообращението и да доведе до бактериемия, сепсис и септичен шок, менингит, инфекциозен артрит, остеомиелит, абсцеси във вътрешни органи
• ставни усложнения: бактерии и микоплазми могат да засегнат една или повече стави и да причинят инфекциозен артрит. Наблюдават се болка, подуване, затопляне и ограничена подвижност. Продължителната инфекция може да увреди ставния хрущял и да доведе до трайно ограничаване на движенията
• стомашно-чревни нарушения: хроничните чревни инфекции и възпалението на лигавицата могат да причинят продължителна диария, малабсорбция, недостиг на витамини и други хранителни вещества, анемия, загуба на тегло, забавен растеж, възпалително чревно заболяване или подобна на него ентеропатия
• изоставане в растежа и развитието: честите инфекции, намаленият апетит и нарушеното усвояване на хранителни вещества могат да доведат до недостатъчно наддаване и забавяне на растежа. Това обикновено е вторично на хроничното заболяване
• автоимунни и възпалителни прояви: макар основният проблем да е недостатъчният антителен отговор, при някои пациенти се наблюдава нарушена регулация на имунната система. Възможни са артрит, цитопении, възпалително заболяване на червата и по-рядко други автоимунни прояви

В отделни проучвания се съобщава за повишена честота на някои злокачествени заболявания, но абсолютният риск е нисък и данните не са напълно еднозначни.

Диагноза и изследвания

Диагнозата на наследствената хипогамаглобулинемия се основава на съчетанието от характерни инфекции, силно понижени имуноглобулини, липсващи или значително намалени В-лимфоцити и доказване на причиняващия генетичен вариант. Изследванията трябва да се интерпретират от специалист по клинична имунология спрямо възрастта на детето:

• разпит: съмнение за заболяването възниква при повтарящи се отити, синуити, бронхити или пневмонии, тежки бактериални инфекции, включително сепсис, менингит или инфекциозен артрит, хронична диария, необичайно малки сливици и лимфни възли, недостатъчно наддаване или забавен растеж, засегнати момчета по майчина линия, доказана агамаглобулинемия или носителство в семейството
• количествено определяне на имуноглобулините: изследват се серумните концентрации на IgG, IgA, IgM, при необходимост IgE и подкласове на IgG. При класическата агамаглобулинемия стойностите на IgG, IgA и IgM са силно понижени или практически неоткриваеми. Резултатите задължително се сравняват с референтните стойности за съответната възраст
• пълна кръвна картина: извършва се пълна кръвна картина с диференциално броене. Общият брой на лимфоцитите може да бъде нормален, тъй като Т-лимфоцитите обикновено са запазени. При някои деца, особено около първата тежка инфекция, се установява преходна неутропения. Кръвната картина може да покаже и анемия, левкоцитоза или други промени, свързани с активна инфекция и хронично възпаление
• флоуцитометрия: чрез флоуцитометрия се определят основните лимфоцитни популации в периферната кръв, включително В-лимфоцити, Т-лимфоцити, NK-клетки. При типичната Х-свързана агамаглобулинемия В-лимфоцитите са под 2 процента от лимфоцитите или практически липсват. Броят на Т-лимфоцитите обичайно е нормален
• генетично изследване: при съмнение за болест на Bruton се извършва изследване на гена BTK. Откриването на патогенен или вероятно патогенен вариант потвърждава диагнозата и позволява изследване на майката и други роднини, откриване на носителки, оценка на риска за бъдещи деца, пренатална или предимплантационна диагностика, когато семейството желае това
• микробиологични изследвания: при активна инфекция според засегнатото място могат да бъдат изследвани кръвни култури, храчка или бронхиален секрет, секрет от ухо, синуси, кожа или рана, изпражнения за бактерии, вируси и паразити, ликвор при съмнение за менингит или енцефалит, ставна течност при артрит

Наследствената хипогамаглобулинемия трябва да се разграничи от преходна хипогамаглобулинемия на кърмаческата възраст, общ вариабилен имунен дефицит, тежък комбиниран имунен дефицит, хематологични и злокачествени заболявания, медикаментозно предизвикана хипогамаглобулинемия, вторичен имунен дефицит.

Лечение

Основното лечение е пожизнена заместителна терапия с човешки имуноглобулин. Тя не отстранява генетичния дефект и не възстановява В-лимфоцитите, но осигурява готови IgG антитела и значително намалява честотата и тежестта на инфекциите.

Лечението трябва да започне възможно най-скоро след поставяне на диагнозата, преди повтарящите се инфекции да причинят необратими увреждания, особено бронхиектазии:

• заместителна терапия с имуноглобулин: имуноглобулинът може да се прилага по два основни начина, а именно интравенозно и подкожно. Интравенозно обикновено се прилага през няколко седмици в лечебно заведение или специализиран център. Подкожният имуноглобулин се прилага в по-малки количества и на по-кратки интервали, често в домашни условия след подходящо обучение. Двата начина могат да бъдат ефективни. Изборът зависи от възрастта, венозния достъп, поносимостта, начина на живот, предпочитанията на пациента и възможностите на семейството
• антибиотично лечение: бактериалните инфекции трябва да бъдат разпознавани и лекувани своевременно. Изборът на антибиотик се съобразява с вероятния причинител, локализацията, микробиологичните резултати и предходната антибиотична употреба. При пациентите с агамаглобулинемия понякога са необходими по-продължителни курсове, по-висока интензивност на лечението, венозни антибиотици при тежка инфекция, контролно микробиологично или образно изследване
• лечение на белодробните усложнения: при бронхиектазии грижите могат да включват проследяване от пулмолог, дихателна физиотерапия, техники за отделяне на задържаните секрети, инхалационно лечение при показания, микробиологично изследване на храчка, своевременно лечение на обострянията, периодично изследване на белодробната функция
• ваксинации: пациентите с агамаглобулинемия не трябва да получават живи ваксини, включително жива перорална полиомиелитна ваксина, ротавирусна ваксина, ваксини срещу морбили, паротит и рубеола, жива варицелна ваксина, жива ваксина срещу жълта треска, други живи атенюирани ваксини. Рискът е особено значим при пероралната полиомиелитна ваксина, тъй като ваксиналният вирус може да се размножава продължително и да засегне нервната система
• трансплантация и генна терапия: трансплантацията на хемопоетични стволови клетки не е стандартно лечение на болестта на Bruton, тъй като при повечето пациенти инфекциите могат да бъдат контролирани с имуноглобулинова терапия и антибиотици, а трансплантацията носи значителни рискове. Тя може да бъде обсъждана само в изключителни случаи с тежки, неконтролируеми усложнения в експертен център

Пациентите се проследяват пожизнено. Контролът включва оценка на честота и тежест на инфекциите, серумна концентрация на IgG, пълна кръвна картина, чернодробна и бъбречна функция, белодробна функция, растеж и хранителен статус, слух, ставни и стомашно-чревни прояви, нежелани реакции към терапията.

Прогноза

При ранно поставяне на диагнозата и редовна пожизнена заместителна терапия с имуноглобулин повечето пациенти могат да водят активен живот и да имат нормална или близка до нормалната продължителност на живота. Прогнозата зависи основно от честотата на инфекциите и наличието на трайни органни увреждания. Забавената диагноза повишава риска от бронхиектазии, хронично белодробно заболяване и други усложнения.

Изображения: freepik.com