секукинумаб (secukinumab) | ATC L04AC10

Секукинумаб е лекарство от групата на болест-модифициращите антиревматични лекарства (DMARD). Използва се като основна терапия за лечение на различни автоимунни заболявания, както за облекчаване на симптомите, така и за забавяне на прогресията на заболяването. Те включват псориазис (плакатен псориазис и псориатичен артрит), аксиален спондилоартрит и ювенилен идиопатичен артрит. За лечение на някои от тези състояния секукинумаб може да се комбинира с метотрексат.

Секукинумаб се прилага чрез инжектиране в подкожната тъкан (подкожно). Това е моноклонално антитяло, което неутрализира месинджъра интерлевкин-17A (IL-17A) и по този начин намалява определени възпалителни, имунни и автоимунни реакции в организма. Секукинумаб е одобрен за лечение в Европейския съюз от 2015 година.

Показания

Секукинумаб е нов биологичен агент, насочен към интерлевкин-17 (IL-17), участващ в патологичен процес. Това е напълно човешко моноклонално антитяло. Много клинични изпитвания са показали неговата ефикасност при лечението на плакатен псориазис, псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит. Освен това лекарството има похвален профил на безопасност.

Показания, одобрени от Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA):

• Умерен до тежък псориазис
• Хипертрофичен палмоплантарен псориазис
• Генерализиран пустулозен псориазис
• Псориатичен артрит
• Артрит, свързан с ентезит
• Активен нерентгенографски аксиален спондилоартрит с обективни клинични признаци на възпаление

Възможни употреби на секукинумаб извън етикета:

• Ревматоиден артрит
• Системен лупус еритематозус
• Фамилна средиземноморска треска
• Периодичен синдром, свързан с рецептор на тумор некротизиращ фактор (TRAPS)

Псориазис: Клиничните проучвания показват, че секукинумаб е подходящ като първа линия терапия за умерени до тежки случаи на активно, стабилно заболяване, хипертрофичен палмоплантарен псориазис и генерализиран пустулозен псориазис при възрастни пациенти. В случаи на предишен неуспех на системни терапии, противопоказания или непоносимост към системни агенти, лекарството е приемлив избор за започване на биологична терапия.

Псориатичен артрит: При активно заболяване, което не се повлиява от системни агенти при възрастни пациенти, секукинумаб се предписва като терапия от първа линия.

Анкилозиращ спондилит: При активно заболяване, което не се повлиява от системни агенти, или умерено до тежко заболяване при възрастни пациенти са показания за секукинумаб.

Следвайки базираните на доказателства Американски колеж по ревматология (ACR) и насоките на Националната фондация за псориазис (NPF) за псориатичен артрит, секукинумаб се препоръчва силно. Според насоките на Обединената американска академия по дерматология – Национална фондация за псориазис (AAD-NPF), това може да бъде опция за монотерапия при пациенти с умерен до тежък плакатен псориазис и плакатен псориазис, свързан с псориатичен артрит.

Противопоказания

Абсолютните противопоказания за използване на биологични продукти са наличието на активни инфекции, по-важното, латентна или активна туберкулоза, хепатит В, С и ХИВ, както и свръхчувствителност към секукинумаб или латекс.

Други противопоказания включват:

• PUVA сесии
• Предракови състояния
• Демиелинизиращо заболяване
• Оптичен неврит
• Множествена склероза
• Деца
• Бременност и кърмене
• Застойна сърдечна недостатъчност
• Треска
• Жълтеница или значително повишаване на чернодробните ензими
• Възпалително заболяване на червата
• Едновременна употреба на живи ваксини със секукинумаб

Предупреждения и предпазни мерки

Инфекции

Секукинумаб може да увеличи риска от развитие на инфекции. В клинични проучвания са възникнали инфекции при пациенти, получаващи секукинумаб, повечето от които са били леки или умерени по тежест. Трябва да се внимава, когато се обмисля употребата на секукинумаб при пациенти с хронични инфекции или анамнеза за рецидивиращи инфекции.

Пациентите трябва да бъдат информирани да потърсят медицинска помощ, ако развият признаци и симптоми, предполагащи инфекция. Ако се развие тежка инфекция, пациентът трябва да се наблюдава и секукинумаб не трябва да се прилага, докато инфекцията не отзвучи.

Повишена чувствителност към туберкулоза не е докладвана в клинични проучвания. Въпреки това секукинумаб не трябва да се прилага при пациенти с активна туберкулоза. Преди започване на лечението трябва да се вземе решение за провеждане на противотуберкулозна терапия при пациенти с латентни форми на туберкулоза.

Болест на Крон

Трябва да се внимава, когато се предписва секукинумаб на пациенти с екзацербация на болестта на Crohn, тъй като при клинични проучвания е наблюдавано влошаване на болестта на Crohn, в някои случаи тежко. Пациенти с екзацербация на болестта на Crohn по време на лечение със секукинумаб трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Реакции на свръхчувствителност

Ако възникнат анафилактични или други сериозни алергични реакции, незабавно преустановете употребата на секукинумаб и започнете подходяща симптоматична терапия.

Ваксинация

По време на лечението със секукинумаб не трябва да се извършва ваксинация с живи ваксини. При пациент, получаващ секукинумаб, трябва да се използват инактивирани или умъртвени ваксини. В клинично проучване подобен брой пациенти, получаващи секукинумаб и плацебо, са имали адекватен имунен отговор след ваксиниране с менингококови и инактивирани противогрипни ваксини, което се е проявило чрез 4-кратно повишаване на титрите на антителата към тези ваксини. Тези данни показват, че секукинумаб не потиска хуморалния имунен отговор към менингококови и инактивирани противогрипни ваксини.

Плодовитост

Жени с детероден потенциал трябва да използват надеждни методи за контрацепция по време на лечение със секукинумаб и най-малко 20 седмици след прекратяване на лечението.

Влияние върху способността за шофиране и/или работа с машини. Няма данни за ефекта на секукинумаб върху способността за шофиране и/или работа с машини.

Бременност и кърмене

Според етикетирането на продукта, ограничените данни при хора за употребата на секукинумаб при бременни жени са недостатъчни, за да информират за свързания с лекарството риск от неблагоприятни резултати в развитието. Предклиничните проучвания на ембрио-феталното развитие обаче не са наблюдавали неблагоприятни резултати след подкожно приложение на секукинумаб по време на развитието на органа при 30 пъти MRHD (максималната препоръчвана доза при хора). В допълнение, друго проучване не открива потенциални сигнали за безопасност по отношение на спонтанни аборти или вродени малформации. Ограниченията на това изследване обаче са били голямото количество липсващи данни за резултатите и относително краткото излагане на секукинумаб. Следователно трябва да се оценят ползите за развитието и здравето от кърменето, заедно с клиничните изисквания на майката за секукинумаб и възможните неблагоприятни ефекти върху кърменото дете от секукинумаб или основното състояние на майката.

Липсва информация относно клиничната употреба на секукинумаб по време на кърмене. Тъй като секукинумаб има високо молекулно тегло и е голяма протеинова молекула, концентрацията в майчиното мляко вероятно ще бъде много ниска. Секукинумаб също вероятно е частично унищожен в стомашно-чревния тракт на бебето. Все още обаче са необходими значителни изследвания. Следователно клиницистите трябва да бъдат внимателни, когато предписват секукинумаб по време на кърмене.

Нежелани лекарствени реакции

Типична и честа нежелана реакция на секукинумаб са инфекциите, особено гъбичните инфекции (кандидоза) на кожата и лигавиците, както и инфекциите на горните дихателни пътища (най-често на лигавицата на носа и гърлото). Повечето инфекции са леки до умерени случаи, които не изискват спиране на секукинумаб и са добре лечими. Около половината от пациентите развиват инфекция по време на лечението. Сериозни инфекции са настъпили при приблизително 1,2% от пациентите в клиничните изпитвания. Причината за повишения риск от инфекция е имуносупресивният ефект на секукинумаб върху имунните реакции, медиирани от IL-17A. Те не само играят роля при автоимунни заболявания, но и, наред с други неща, също и в имунната защита срещу гъбични инфекции.

Неутропенията е рядък страничен ефект на секукинумаб. Повечето случаи на неутропения в клиничните проучвания на секукинумаб са леки, преходни и обратими. Сериозни нежелани реакции като животозастрашаваща неутропения или анафилактични реакции рядко са наблюдавани в клинични проучвания.

Съобщавани са случаи на нова поява или влошаване на възпалителни заболявания на червата като улцерозен колит и болест на Crohn при секукинумаб. Поради това лечението със секукинумаб не се препоръчва при пациенти с предшестващо възпалително заболяване на червата.

Докладвани са и други неблагоприятни ефекти. Те включват:

• възпалително заболяване на червата и екзацербация на болестта на Крон
• уртикария и анафилаксия
• главоболие
• сърбеж
• хипертония
• артралгия и болки в гърба
• кашлица
• ринорея
• инфекции
• пиодермия
• злокачествени заболявания
• немеланомен рак на кожата (базалноклетъчен карцином, плоскоклетъчен карцином)
• меланом
• рак на пикочния мехур
• рак на щитовидната жлеза
• неутропения
• реакции на мястото на инжектиране
• кожно-лигавична кандидоза

Симптоми на предозиране

Тъй като секукинумаб пречи на нормалния имунен процес, той повишава риска от инфекции, включително стафилококови и кандидозни; обаче се получава леко заболяване, което не се разпространява. Друг възможен токсичен ефект е канцерогенният потенциал, със съществуващи съобщения за злокачествени заболявания като немеланомен рак на кожата (базалноклетъчен карцином и плоскоклетъчен карцином), меланом, рак на пикочния мехур и рак на щитовидната жлеза.

Според етикетирането на продукта, при клинични изпитвания, дози от 30 милиграма/килограм интравенозно са прилагани без токсичност. Въпреки това, пациентът трябва да се наблюдава за всякакви признаци или симптоми на токсичност и нежелани лекарствени реакции в случай на предозиране. Няма антидот за секукинумаб.

Лекарствени взаимодействия

Не са известни взаимодействия между секукинумаб и други лекарства. Все пак се препоръчва повишено внимание при едновременна употреба на други имуносупресори и секукинумаб.

Противовъзпалителните ефекти на секукинумаб могат да повлияят на нивата на CYP450 и следователно могат да взаимодействат с лекарства, зависими от CYP450, особено тези с тесен терапевтичен диапазон като варфарин.

Живите ваксини не трябва да се прилагат едновременно със секукинумаб, а най-малко 1 месец преди началото на терапията или най-малко 2 месеца след края или прекъсването на терапията. Ваксинирането с инактивирани ваксини, от друга страна, е лесно възможно при лечение. Налични са живи и инактивирани ваксини за защита срещу някои заболявания, включително херпес зостер, грип и тиф.

Когато секукинумаб е предписван едновременно с метотрексат и/или кортикостероиди при пациенти с псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит, не са открити лекарствени взаимодействия.

Фармакологични характеристики

Интерлевкин-17 е провъзпалителен цитокин, освободен от Т-хелпер-17 (Th17) клетки. Под действието на интерлевкин-6 и трансформиращ растежен фактор-бета, CD4 Т клетките се диференцират в Th17 клетки и индуцират експресията на рецептори за интерлевкин-23 (IL-23R) и IL-17. Освен Т-клетките, мастните клетки и неутрофилите също секретират IL-17.

Интерлевкин-17 обхваща група цитокини, IL-17A до IL-17F, като IL-17A е ключовият ефекторен цитокин. Освен това, IL-17A е 10-30 по-мощен от IL-17F, показващ по-голям афинитет към рецептора на интерлевкин-17 (IL-17R).

Еферентният път от свързване към IL7R включва секрецията на хемокини (CCL20, CXCL1m CXCL8), които усилват възпалителния отговор, докато активират вродената имунна система. Известните ефекти на IL-17 се усилват от други цитокини като тумор некрозисфактор-а.

Друг ефект на IL-17 изглежда противоречив, тъй като е стимулатор на инвазията на раковите клетки, като същевременно насърчава Т-клетъчно медиираното отхвърляне на тумора. Значението е неизвестно поради липса на доказателства, потвърждаващи канцерогенност или защита.

Основната концепция, залегнала в използването на биологичните препарати, е да блокират болестния процес в много ранен стадий, да бъдат по-специфични и да намалят страничните ефекти от терапията. Броят на IL-17A-продуциращите лимфоцити, водещ до повишени концентрации на IL-17A, се наблюдава при псориатичен артрит и анкилозиращ спондилит. Лечението със секукинумаб може потенциално да намали нивата на IL-17A в псориатичните плаки. Секукинумаб се насочва специфично към IL-17A, като по този начин блокира свързването му с IL-17R и експресията на цитокини. Тази блокада нормализира възпалителните процеси и по този начин се бори с епидермалната хиперпролиферация, Т-клетъчната инфилтрация и прекомерната експресия на патогенни гени.

Фармакокинетика: Фармакокинетиката на секукинумаб е подобна при пациенти с анкилозиращ спондилит, псориатичен артрит, плакатен псориазис и нерентгенографски аксиален спондилоартрит.

Абсорбция: След единична подкожна доза от 150 или 300 милиграма при пациенти с плакатен псориазис Cmax за секукинумаб се достига приблизително след шест дни на приложение. Концентрациите на секукинумаб в стационарно състояние се наблюдават до 24-та седмица след 4-седмичните схеми на дозиране. Бионаличността варира от 55% до 77% след подкожна доза от 150 милиграма (половината от препоръчваната доза) или 300 милиграма.

Разпределение: Концентрацията на секукинумаб в интерстициалната течност в кожата с лезии и без лезии на пациенти с плакатен псориазис варира от 27% до 40% от тези в серума на една и две седмици след единична подкожна доза от 300 милиграма. Важно е да се отбележи, че клирънсът на секукинумаб и обемът на разпределение се увеличават с увеличаване на телесното тегло.

Метаболизъм: Метаболизмът на секукинумаб не е добре дефиниран. Въпреки това, тъй като секукинумаб е човешко IgG1 моноклонално антитяло, предполага се, че се разгражда до малки пептиди и аминокиселини чрез катаболитни пътища по същия начин като IgG.

Екскреция: При клинични изпитвания, след интравенозно и подкожно приложение, системният клирънс (CL) варира от 0,14 литра/ден до 0,22 литра/ден, а средният полуживот варира от 22 до 31 дни при пациенти с плакатен псориазис. Проучването също така подчертава, че инжекциите на секукинумаб в корема или бедрото, използвайки различни системи за доставяне, водят до сходни фармакокинетични параметри.

Дозировка

Секукинумаб се предлага във формула като лиофилизиран прах от 150 милиграма във флакон, предварително напълнена спринцовка или сензорна писалка, която изисква съхранение при хладна температура (2 до 8 градуса по Целзий).

Преди приложение, писалката или предварително напълнената спринцовка трябва да се оставят настрана за 20 до 30 минути, докато достигне стайна температура. След това се извършва разтваряне на продукта с 10 милилитра стерилна дестилирана вода, последвано от леко разбъркване за разтваряне на праха и се оставя настрана за 10 минути. Накрая, разтворът трябва да бъде проверен, за да не съдържа остатъчни частици или промяна в цвета и приложението трябва да последва незабавно.

Лекар специалист трябва да прилага секукинумаб, докато извършва рутинно проследяване на заболяването. Прилага се подкожно на места като горната част на ръката, бедрото и корема, като се избягват местата на предишна инжекция или чувствителна, натъртена, възпалена, втвърдена или лезионна кожа.

Фармакокинетичният профил на лекарството е такъв, че ще достигне пикови концентрации след 5-6 дни и двукратно увеличение, постигнато след месечно дозиране, което става стабилно след 20 седмици. Средната бионаличност е 73%, докато разпределението е предимно периферно, което увеличава неговата специфичност. Полуживотът е 27 дни, като елиминирането му зависи от дозата и времето.

Дозиране за възрастни пациенти

Плакатен псориазис: Прилага се подкожна инжекция от 300 милиграма на 0, 1, 2, 3 и 4 седмица, последвана от 300 милиграма субкутанно на всеки четири седмици.

Псориатичен артрит: Могат да се следват две схеми, със или без натоварващата доза. При натоварваща доза 150 милиграма се прилагат подкожно на седмици 0, 1, 2, 3 и 4: последвано от доза на всеки четири седмици. Без натоварваща доза, 150 милиграма подкожно на интервали от 4 седмици. В случай на неоптимален отговор, клиницистите могат да обмислят доза от 300 милиграма на всеки четири седмици.

Анкилозиращ спондилит: Могат да се следват две схеми, със и без натоварваща доза. При натоварваща доза 150 милиграма се прилагат подкожно на седмици 0, 1, 2, 3 и 4: последвано от доза на всеки четири седмици. Без натоварваща доза, 150 mg подкожно на интервали от 4 седмици. В случай на липса на отговор, повишаване на дозата до 300 милиграма е опция.

Нерентгенографски аксиален спондилоартрит: Приложете секукинумаб със или без натоварваща доза чрез подкожна инжекция. Режимът на натоварваща доза е 150 милиграма на седмици 0, 1, 2, 3 и 4 и на всеки четири седмици след това. Без натоварваща доза, 150 милиграма подкожно на интервали от 4 седмици.

Артрит, свързан с ентезит: Дозата на секукинумаб се основава на телесното тегло. Секукинумаб се прилага чрез подкожна инжекция на седмици 0, 1, 2, 3 и 4, последвано от доза на всеки четири седмици. За пациенти с тегло над 15 килограма и под 50 килограма препоръчваната доза е 75 милиграма. За пациенти с тегло на/над 50 килограма препоръчителната доза е 150 милиграма.

Заглавно изображение: CCO Public domain