Тип-IV свръхчувствителност от забавен тип

Тип-IV свръхчувствителност от забавен тип е клетъчно-медиирана имунна реакция. С други думи, това не включва участието на антитела, а се дължи главно на взаимодействието на Т-клетки с антигени. Реакциите от този вид зависят от присъствието в циркулацията на достатъчен брой Т клетки, способни да разпознават антигена. Специфичните Т-клетки трябва да мигрират към мястото, където се намира антигенът. Тъй като този процес отнема повече време от реакциите, включващи антитела, реакциите от тип-IV свръхчувствителност от забавен тип първо се отличават с тяхното забавено начало. Те не само се развиват бавно - реакции се появяват около 18 до 24 часа след въвеждането на антиген в системата, но в зависимост от това дали антигенът продължава или е отстранен, те могат да бъдат удължени или сравнително преходни.

Забавената свръхчувствителност е основен механизъм на защита срещу различни интрацелуларни патогени, включително микобактерии, гъбички и някои паразити, и се наблюдава при отхвърляне на трансплантат и туморен имунитет. Централната роля на CD4 + Т клетките при забавена свръхчувствителност е илюстрирана при пациенти със СПИН. Поради загубата на CD4 + клетки, отговорът на гостоприемника срещу вътреклетъчни патогени като Mycobacterium tuberculosis е значително понижен. Бактериите се поглъщат от макрофаги, но не се убиват.

Т-клетките, участващи в реакции от тип-IV свръхчувствителност от забавен тип, са клетки от паметта, получени от предварително стимулиране от същия антиген. Тези клетки остават в продължение на много месеци или години, така че хората, които са станали свръхчувствителни към антиген, са склонни да останат такива. Когато Т-клетки се рестимулират от този антиген, представен на повърхността на макрофагите (или на други клетки, които могат да експресират клас II МНС молекули), Т-клетките отделят цитокини, които набират и активират лимфоцити и фагоцитни клетки, които осъществяват клетъчно — имунен отговор. Два често срещани примери за забавена свръхчувствителност, които илюстрират различните последици от тип-IV свръхчувствителност от забавен тип, са туберкулинов тип и контактна свръхчувствителност.

Клетъчните събития, които водят до забавени реакции на свръхчувствителност, включват предимно Т-клетки и макрофаги. Първо, локалните имунни и възпалителни реакции на мястото на чуждия антиген повишават експресията на ендотелиалната клетъчна адхезионна молекула, като по този начин се стимулира натрупването на левкоцити в тъканното място. Антигенът се поглъща от макрофаги и моноцити и се обработва и представя в Т-клетка, която има специфичен рецептор за този обработен антиген. Макрофагите отделят интерлевкин (IL) -1, IL-2, IL-6 и други лимфокини. Цитотоксичните Т-клетки също могат да бъдат активирани. Mакрофагите могат да образуват гигантски клетки. Характерният хистологичен вид на макрофаг-Т-клетъчния инфилтрат е гранулом. Този тип инфилтрат в тъканта се нарича грануломатозно възпаление.

Класическият пример за тип-IV свръхчувствителност от забавен тип е туберкулиновата реакция, която се получава чрез интракутанно инжектиране на туберкулин - протеино-липополизахариден компонент на туберкулозния бацил. При предишно сенсибилизирано лице, зачервяване и оток на мястото се появяват в рамките на 8 до 12 часа, достигат пик за 24 до 72 часа и след това бавно се понижават.

Морфологично, забавеният тип свръхчувствителност се характеризира с натрупване на мононуклеарни клетки около малките вени и венули, което води до периваскуларно "удебеляване". Плазмените протеини изчезват, което води до дермален оток и отлагане на фибрин в интерстициума. Последното изглежда е основната причина за индурацията, която е характерна за забавените свръхчувствителни кожни лезии. При напълно развити лезии, венулите показват забележима ендотелна хипертрофия и в някои случаи хиперплазия. Имунопероксидазното оцветяване на лезиите показва преобладаване на CD4 + (хелперни) Т-лимфоцити.

При някои устойчиви или неразграждащи се антигени, като туберкулозни бацили, колонизиращи белите дробове или други тъкани, първоначалният периваскуларен лимфоцитен инфилтрат се заменя с макрофаги за период от 2 или 3 седмици. Натрупаните макрофаги често претърпяват морфологична трансформация в епителиоподобни клетки и след това се наричат епителиоидни клетки. Микроскопска агрегация на епителиоидни клетки, обикновено заобиколена от яка от лимфоцити, се нарича гранулом.

Този модел на възпаление, който понякога се наблюдава при тип-IV свръхчувствителност от забавен тип, се нарича грануломатозно възпаление.

Последователността на клетъчните събития при забавена свръхчувствителност може да бъде илюстрирана с туберкулиновата реакция. Когато индивидът за пръв път е изложен на протеинови антигени на туберкулозни бацили, CD4+ Т-клетки разпознават пептиди, получени от тези антигени, във връзка с молекули клас II на повърхността на антиген-представящи клетки. Тази първоначална среща води до диференциране на CD4+ Т-клетки към ТН1-клетки.

Индуцирането на ТН1-клетки е от централно значение, тъй като експресията на забавена свръхчувствителност зависи в голяма степен от цитокините, секретирани от ТН1-клетки. Защо някои антигени преференциално индуцират TH1 отговора не са напълно ясни, но цитокинната среда, в която се активират наивните CD4+ Т-клетки, изглежда релевантна. Някои от ТН1-клетките навлизат в кръвообращението и могат да останат в паметта на Т-клетките за дълги периоди, понякога години.

При интракутанно инжектиране на туберкулин в индивид, предварително изложен на туберкулозни бацили, клетките на паметта TH1 разпознават антигена, показван от антиген-представящи клетки и се активират. Тези TH1-клетки отделят цитокини, главно IFN-y, които са отговорни за експресията на свръхчувствителност със забавен тип.

Най-важните за тази реакция цитокини и техните действия са IL-12, цитокин, продуциран от макрофаги и дендритни клетки, е от решаващо значение за индуцирането на TH1 отговора и оттам забавената свръхчувствителност. При първоначално сблъскване с микроб макрофагите и дендритните клетки, които представят микробни антигени, отделят IL-12, което управлява диференциацията на наивни CD4 + хелперни клетки към ТН1 клетки. Тези, от своя страна, продуцират други цитокини. IL-12 също е мощен индуктор на IFN-y секреция от Т-клетки и NK-клетки. IFN-y допълнително увеличава диференциацията на ТН1 клетки.

IFN-y има много ефекти и е ключов медиатор на свръхчувствителност със забавен тип. Най-важното е, че е мощен активатор на макрофагите. Активираните макрофаги се променят по няколко начина. Способността им да фагоцитозират и убиват микроорганизми е значително увеличена. Те експресират повече молекули от клас II на повърхността, като по този начин улесняват по-нататъшното представяне на антигени. Те секретират няколко полипептидни растежни фактора, като например тромбоцитния растежен фактор, който стимулира пролиферацията на фибробластите и увеличава синтезата на колаген. Те секретират TNF, IL-1 и хемокини, които подпомагат възпалението и произвеждат повече IL-12, като по този начин усилват TH1-отговора.

Така активираните макрофаги служат за елиминиране на нарушения антиген. Ако продължителността на активирането се запази, продължават възпалението и в крайна сметка се получава фиброза. IL-2 причинява автокринна и паракринна пролиферация на Т-клетки, които се натрупват в местата със забавена свръхчувствителност. Включени в този инфилтрат са някои антиген-специфични CD4+ ТН1 клетки и много повече странични Т-клетки.

Tумор-некротизиращият фактор и лимфотоксин са два цитокини, които оказват важно въздействие върху ендотелните клетки:

• повишена секреция на простациклин, която на свой ред благоприятства увеличаването на кръвния поток чрез предизвикване на местна вазодилатация
• повишена експресия на селектини, адхезионни молекули, които подпомагат прикрепването на преминаващия лимфоцити и моноцити, индукция и секреция на хемокини, такива като IL-8

Заедно, всички тези промени в ендотела, улесняват екстравазация на лимфоцити и моноцити на мястото на забавената реакция на свръхчувствителност. Процесът, при който Т-клетките и моноцитите излизат от васкулатурата, обикновено е подобен на този, описан за неутрофилите. Стъпките в този процес са първоначално валцуване на ендотелиума, последвано от активиране на интегрини и адхезия и в крайна сметка трансмиграция през стената на съда. Хемокините, продуцирани от Т-клетките и макрофагите, набират повече левкоцити в мястото на реакцията. Този вид възпаление понякога се нарича "имунно възпаление".