Дуктален карцином in situ

Дукталният карцином in situ се определя като пролиферация на злокачествени епителни клетки, които не са нарушили миоепителиалния слой на дуктолобуларната система. Това е силно хетерогенно заболяване по отношение на представяне, морфология, експресия на биомаркери, основни генетични изменения и естествена прогресия. Счита се за предшественик на лезия с относителен риск от 8-11 за последващо развитие на инвазивен карцином.

Дукталният карцином in situ буквално означава групи от "ракови" епителни клетки, останали на нормалното си място (in situ) в каналите и лобулите на млечната жлеза. Клинично се счита, че е премалигнено (тоест потенциално злокачествено) състояние, тъй като биологично анормалните клетки все още не са преминали междинната мембрана, за да нахлуят в заобикалящата тъкан. Когато множествени лезии (известни като "огнища") присъстват в различни квадранти на гърдата, това се означава като "мултицентрична" болест. В повечето случаи дуктален карцином in situ включва гърдата по едноцентричен сегментен начин и истинското мултицентрично заболяване е необичайно, което се среща в приблизително 10% от случаите.

Епидемиология

Понастоящем заболяването включва приблизително 20–25% от всички ново диагностицирани ракови заболявания на гърдата спрямо около 5% от случаите в началото на 80-те години на миналия век. Това голямо увеличение на заболеваемостта до голяма степен се дължи на въвеждането на скринингова мамография. Понастоящем 80–85% от случаите с дуктален карцином in situ се откриват чрез мамография, а останалите се откриват като променяща се бучка или промяна на зърното. Интересно е, че честотата при жени на възраст по-голяма от 50 години намалява от 2003 година, факт, който може да е свързан с намаляващата употреба на хормонална терапия след менопауза, докато честотата на заболяването продължава да нараства при жени на възраст под 50 години.

Етиология

Конкретните причини за дуктален карцином in situ все още не са известни. Рисковите фактори за развитие на това състояние са подобни на тези за инвазивен рак на гърдата. Някои жени обаче са по-склонни да развиват заболяването. Жените, разглеждани с по-висок риск, са тези, които имат фамилна анамнеза за рак на гърдата, тези, които са имали менструация в ранна възраст или които са имали късна менопауза. Също така жените, които никога не са имали деца или са ги имали късно в живота, също са по-склонни да получат това състояние.

Дългосрочната употреба на естроген-прогестиновата хормонална заместителна терапия повече от пет години след менопаузата, генетичните мутации (гени BRCA1 или BRCA2), атипичната хиперплазия, както и радиационното излагане на определени химикали също могат да допринесат за развитието от състоянието. Независимо от това, рискът от развитие на неинвазивен рак нараства с възрастта и той е по-висок при жени на възраст над 45 години.

Патогенеза

Това състояние се дължи на спектър от лезии от атипична хиперплазия до инвазивен дуктален карцином. В развитието на състоянието са замесени различни фактори. Хромозомни дисбаланси, включително загуба на хетерозиготност, се срещат при повече от 70% от висостепенните карциноми.

Идентифицирани са молекулярни маркери, като експресия на естрогенния рецептор, свръхекспресия на рецептора на човешкия епидермален растежен фактор 2 и мутация в тумор-супресорния ген p53. Експресията на тези маркери е подобна на тази при инвазивния рак. Следователно факторите, причиняващи дуктален карцином in situ, са и тези, които са замесени в инвазивния рак.

Kerlikowske и колеги провеждат стандартизирани прегледи на патологията и имунохистохимично оцветяване за естрогенен рецептор, прогестеронов рецептор, Ki67 антиген, p53, p16, рецептор на епидермален растежен фактор-2 и циклооксигеназа-2 във вградена в парафин тъкан. Те откриват, че лезиите, положителни за p16, COX-2 и Ki67, или тези, открити чрез палпация, са по-склонни да се развият в инвазивен рак.

Клинична характеристика

Повечето от жените не изпитват никакви симптоми. По-голямата част от случаите (80-85%) се откриват чрез скринингова мамография. Първите признаци и симптоми могат да се появят, ако ракът напредне. Поради липсата на ранни симптоми, дуктален карцином in situ най-често се открива при скринингова мамография. В няколко случая тумора може да причини:

• палпиране на "бучка"
• промяна в размера или формата на гърдата
• секрет от зърното или нежност на зърното
• промяна в начина, по който изглежда или се усеща кожата на гърдата, ареолата или зърното, като топлина, подуване, зачервяване или лющене

Патологични характеристики

Туморът започва от млечните каналчета на гърдата, има солиден или папиларен строеж, с размери от няколко милиметра до 5 сантиметра. На срез е сивобелезникав, трошлив, могат да се открият зони на некроза и кръвоизливи, или кухини изпълнени с жълтеникава материя.

Въпреки разпространението на дуктален карцином in situ не съществува еднакво приета класификационна система, нарастващият консенсус на мненията отчита значението на степента над морфологията. Съществуват три често реферирани схеми за класифициране на тумора, всички, от които използват оценката на ядрен клас и наличие/тип некроза, като допълнително се използва клетъчна полярност, за да се даде обща степен. Никоя система не е одобрена. Конференцията за консенсус и Колежът на американските патолози препоръчват докладът за патология да включва описание на ядрената степен, наличието и вида на некрозата и наличните архитектурни модели.

Три ядрени степени са разпознаваеми ниски, междинни и високи.

• Първа степен (нисък клас) - ядрата са мономорфни, с незабележими нуклеоли и дифузен хроматин. Ядрата обикновено са ориентирани (поляризирани) към лумена (Фигура 1).
• Втора степен (среден клас) - ядрата не са нито първа степен, нито трета.
• Трета степен (висока степен) - ядрата са големи и плеоморфни, с повече от един нуклеол на клетка и съдържат неправилен хроматин. Ядрената ориентация обикновено е неправилна (неполяризирана) (Фигура 2).

Различими са два вида некроза:

• Тип комедо - централни области на некроза, призрачни очертания на клетки и клетъчни отломки (Фигура 3).
• Тип без комедо - индивидуална клетъчна некроза обикновено под формата на апоптотични клетки.

Има много морфологични варианти на дуктален карцином in situ, включително комедо, твърд, крибриформен, папиларен, твърд, микропапиларен, невроендокринен, апокринен и други. Значителна част от лезиите съдържат повече от един морфологичен вариант.

Въпреки че твърд папиларен карцином традиционно се счита за вариант на дуктален карцином in situ, последните проучвания показват, че когато се използват имунохистохимични маркери за миоепителни клетки, е установено, че някои лезии липсват такива клетки по периферията на тумора. Тези лезии са свързани с ниска честота на стромална/скелетна мускулна инвазия, ниска честота на метастази в лимфните възли (3%) и рядко развитие на локален или далечен рецидив.

Микропапиларен карцином се характеризира се с наличието на интралуминални туфи на злокачествени клетки, при които липсва истинско фиброваскуларно ядро. Когато присъства в „чиста“ форма, тоест не се смесва с други морфологични варианти, в едно изследване е показано, че е свързано с широко заболяване, включващо множество квадранти.

Скот препоръча апокринния тип да бъде признат за специален вариант на дуктален карцином in situ предвид неговата рядкост, специфичните предизвикателства при разграничаването му от нетипичните апокринни разпространения и трудностите с определянето на точна степен. Описани са много морфологични варианти, включително твърди, крибриформни и комедо подтипове, но характерните клетъчни особености са големи клетки с изобилна еозинофилна цитоплазма с разширени ядра и видни ядърца, които определят това образувание.

Ядреното класифициране на апокринния тип е особено трудно, тъй като класическите апокринни клетки са разширени с изявени нуклеоли по отношение на нормалния епител на гърдата, което кара някои автори да предполагат, че диагнозата и степенуването трябва да се разчита не само на ядрената степен и наличието/вида на некрозата, но също така и върху размера на лезията, така че нискостепенният апокринен тип присъства, когато апокринните клетки са 3-4 пъти по размера на доброкачествените апокринни клетки, некрозата отсъства.