Други разстройства на обмяната на билирубина МКБ E80.6

В рубриката други разстройства на обмяната на билирубина се разглеждат група от рядко срещани заболявания, към които принадлежат синдромът на Dubin-Johnson и синдромът на Rotor. Наследствените хипербилирубинемии се разделят на конюгирани и неконюгирани. Синдромът на Dubin-Johnson и синдромът на Rotor се отнасят към конюгираните хипербилирубинемии.

Синдромът на Dubin–Johnson е рядко, автозомно-рецесивно, доброкачествено заболяване, което причинява изолирано повишаване на конюгирания билирубин в серума. Това рядко автозомно-рецесивно състояние се характеризира с конюгирана хипербилирубинемия с нормални чернодробни трансаминази, уникален модел на екскреция на метаболити на хема (копропорфирини) и отлагане на пигмент, който придава на черния дроб характерен черен цвят.

Синдромът на Rotor е автозомно-рецесивно заболяване и рядка причина за смесена директна (конюгирана) и индиректна (неконюгирана) хипербилирубинемия. Болестта се характеризира с нехемолитична жълтеница поради хронично повишаване на предимно конюгиран билирубин. Това явление е резултат от нарушено хепатоцелуларно съхранение на конюгиран билирубин, който изтича в плазмата и причинява хипербилирубинемия. Неговият представен симптом е жълтеница, но синдромът е доброкачествено, самоограничаващо се разстройство, което не изисква лечение.

Епидемиология

Общото разпространение на синдрома на Dubin-Johnson е изключително ниско. Въпреки това, въпреки че няма точни данни за разпространението, известно е, че е много по-чест от синдрома на Ротор.

Синдромът на Дъбин-Джонсън е описан във всички националности, етнически произход и раси. Най-високото признато разпространение на болестта (1 случай на 1300 население) е при иранските евреи и е групирано в същите семейства. Тази група може да има асоцииран дефицит на фактор на съсирване VII, който не се наблюдава при други популации. Синдромът на Dubin-Johnson се среща и при двата пола, но някои автори съобщават за повишена честота и по-ранно начало при мъжете.

Това състояние рядко се открива преди пубертета, въпреки че са регистрирани случаи на новородени. Най-често се диагностицира в края на тийнейджърската възраст и в ранна възраст.

Синдромът на Rotor е описан за първи път през 1948 година. Оттогава случаи са регистрирани в цял свят. Това е втората най-рядка наследствена причина за хипербилирубинемия, първата е Crigler-Najjar тип I, освен това не се наблюдава полово предразположение при синдрома на Ротор. Болестта има тенденция да се проявява малко след раждането или по време на детството.

Етиопатогенеза

Синдромът на Дъбин-Джонсън е автозомно-рецесивно разстройство, причинено от мутация в гена, отговорен за човешкия каналикуларен мултиспецифичен органичен анионен транспортер (cMOAT), наричан още мултилекарствен резистентен протеин 2 (MRP2). Този протеин медиира аденозин трифосфат (АТФ)-зависим транспорт на определени органични аниони през каналикуларната мембрана на хепатоцита, както и изнася конюгиран билирубин в жлъчката. Протеинът е кодиран от ген с едно копие върху десета хромозома.

Конюгираната хипербилирубинемия, наблюдавана при синдрома на Дъбин-Джонсън, е резултат от дефектен транспорт на билирубин глюкуронид през мембраната, която отделя хепатоцита от жлъчните канали. Пигмент, който не се секретира от хепатоцита, се съхранява в лизозомата и придава характерния черен цвят на черния дроб.

Отличителна черта на синдрома на Dubin-Johnson, механизмът, на който не е напълно изяснен, е обръщане на обичайното съотношение между страничните продукти от биосинтеза на хема: нивата на копропорфирин I в урината са по-високи от нивата на копропорфирин III. При незасегнатите индивиди съотношението на копропорфирин III към копропорфирин I е приблизително 3-4:1.

MRP2 играе важна роля за детоксикацията на много лекарства чрез транспортиране на широк спектър от съединения, особено конюгати на глутатион, глюкуронат и сулфат, които са общо известни като продукти от фаза II на биотрансформация. За разлика от други членове на семейството този протеин се експресира само върху апикалния мембранен домен на поляризирани клетки. Освен хепатоцитите, MRP2 се намира в бъбречните проксимални тубуларни клетки, ентероцитите и синцитиотрофобластите на плацентата.

Енергията, получена от АТФ, е критична за секреторната функция на MRP2. Мутациите в ATФ-свързващия регион на MRP2 представляват значителна част от признатите генетични дефекти в синдрома на Dubin-Johnson.

Роторният синдром се причинява от мутации в два протеина, отговорни за транспортирането на билирубин и други съединения от кръвта до черния дроб, за да бъдат метаболизирани и екскретирани от тялото.

Копропорфирин I, основен копропорфиринов изомер в жлъчката, се транспортира от хепатоцита обратно в кръвообращението и се екскретира с урината. По този начин копропорфиринът в урината е повишен при синдром на Ротор.

Холесцинтиграфията, използваща сулфромпрофталеин, показва, че транспортният капацитет на багрилото в жлъчката е намален с по-малко от 50%, а капацитетът за съхранение в хепатоцитите е намален повече от 5 пъти в сравнение с нормалните стойности при това заболяване.

Синдромът на Rotor се наследява по автозомно-рецесивен начин. Гените SLCO1B1 и SLCO1B3 участват в синдрома на Ротор. За възникването на състоянието са необходими мутации в двата гена. Гените SLCO1B1 и SLCO1B3 предоставят инструкции за получаване на подобни протеини, наречени органичен анион транспортиращ полипептид 1B1 (OATP1B1) и органичен анион транспортиращ полипептид 1B3 (OATP1B3), съответно. И двата протеина се намират в чернодробните клетки. Те транспортират билирубин и други съединения от кръвта в черния дроб, за да могат да се изчистят от тялото. В черния дроб билирубинът се разтваря в храносмилателна течност, наречена жлъчка, и след това се екскретира от тялото. Геновите мутации SLCO1B1 и SLCO1B3, които причиняват синдром на Ротор, водят до необичайно кратки, нефункционални OATP1B1 и OATP1B3 протеини или отсъствие на тези протеини. Без функцията на нито един от транспортните протеини, билирубинът се усвоява по-малко от черния дроб и се отстранява от тялото. Натрупването на това вещество води до жълтеница при хора със синдром на Ротор.

Клинична картина

Пациентите със синдром на Дъбин-Джонсън са склонни да развиват жълтеница без сърбеж през юношеските си години. Въпреки че повечето пациенти са безсимптомни, някои пациенти се оплакват от неспецифична болка в десния горен квадрант на корема, която се дължи на тревожността, свързана с продължително диагностично изследване.

Субклиничните случаи могат да станат очевидни след започване на перорални контрацептиви (за които е известно, че нарушават органичния транспорт на аниони) или по време на бременност.

Свързаните открития включват наличието на хроничен хепатит, свързан с вируса на хепатит В, анамнеза за туберкулозен лимфаденит, хроничен холецистит и коронарна болест на сърцето. Изчерпателната фамилна анамнеза може да разкрие история на жълтеница в автозомно-рецесивен модел.

Жълтеницата без сърбеж е най-поразителната клинична характеристика на синдрома на Dubin-Johnson. Освен това констатациите от физикалния преглед обикновено са нормални, с изключение на възможната хепатоспленомегалия.

Пациентите със синдром на Ротор обикновено са асимптоматични. Обаче генерализираната не-сърбежна жълтеница може да се появи при раждането или в ранна детска възраст. Тези симптоми могат да рецидивират. Някои пациенти имат само жълти склери. Пациентите също ще се оплакват от отделянето на урина с тъмен цвят. Освен това около 5% до 30% от пациентите могат също да се оплакват от коремна болка, повишена температура и дискомфорт в епигастриума.

Диагноза

Диагнозата на други разстройства на обмяната на билирубина трябва да се има предвид при всички индивиди с повишени нива на конюгиран билирубин с иначе нормални резултати от теста на чернодробната функция.

Лабораторни изследвания

Лабораторните проучвания разкриват конюгирана хипербилирубинемия, като общите серумни нива на билирубин обикновено са в диапазона от 2 до 5 милиграма/децилитър при синдром на Dubin-Johnson.

Резултати от други лабораторни тестове, включително чернодробни ензими, серумен албумин и хематологични изследвания, обикновено са в референтни диапазони. Анализът на урината може да разкрие билирубинурия. Намалена протромбинова активност в резултат на по-ниски нива на съсирващ фактор VII се наблюдава при 60% от пациентите със синдром на Dubin-Johnson.

Тъй като MRP2 също транспортира левкотриени в жлъчката, пациентите със синдром на Dubin-Johnson имат дефектна жлъчна секреция и повишена екскреция на урина с метаболити на левкотриен. Това може да се превърне в неинвазивен диагностичен тест за това състояние.

Роторният синдром е до голяма степен диагноза на изключване. Серологичните аномалии при синдрома на Ротор включват само повишен общ серумен билирубин (обикновено повишен между 2 до 5 милиграма/децилитър, но може да достигне до 20 милиграма/децилитър). През повечето време нивата на аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, гама-глутамил трансфераза и алкална фосфатаза са нормални, но могат да се наблюдават леки повишения. Ако някоя от тези лабораторни стойности е значително повишена, се налага изследване за други, по-сериозни състояния.

Копропорфирини

Копропорфирините са странични продукти от биосинтеза на хема. Обикновено копропорфирин I се екскретира за предпочитане с жлъчка, докато копропорфирин III се екскретира за предпочитане с урината.

Екскрецията с урината на изомери на копропорфирин обаче има доста уникален модел при пациенти със синдром на Dubin-Johnson и може да се използва като патогномонична характеристика на състоянието, когато са изключени вродена еритропоетична порфирия и отравяне с арсен.

Увеличение на отделянето на копропорфирин I с урината и намаляване на екскрецията на копропорфирин III се наблюдават при синдрома на Dubin-Johnson. Това води до обща екскреция на копропорфирин в урината (I + III), която е почти нормална в сравнение с незасегнатите индивиди. Уникалната характеристика на синдрома на Dubin-Johnson обаче е, че 80% от уринарния копропорфирин е тип I при пациенти със синдром на Dubin-Johnson, в сравнение със само 25% при други хора.

При лица, които са хетерозиготни за синдрома на Dubin-Johnson, се наблюдава междинно съотношение на копропорфирин I в урината към копропорфирин III. Тези нива са били използвани за създаване на родословни дървета и за установяване на рецесивния характер на състоянието.

Интересното е, че през първите 2 дни от живота здравите новородени имат съотношения на копропорфирин в урината, подобни на тези, наблюдавани при пациенти със синдром на Dubin-Johnson. До 10 дни живот обаче тези нива се превръщат в нормалното съотношение за възрастни.

Общата екскреция на копропорфирин с урина при синдром на Ротор има 2 до 5 пъти повишение, като 65% съставляват копропорфирин I.

Образни изследвания

Образните изследвания не могат да диагностицират синдрома на Ротор, но могат да помогнат да се изключат други заболявания, които причиняват хипербилирубинемия. Например, ултразвукът на черния дроб и жлъчното дърво може да помогне за изследване на причините за извънчернодробна жлъчна обструкция. Жлъчният мехур се визуализира при орална холецистография при синдром на Ротор, докато не се визуализира при синдром на Дъбин-Джонсън.

Пациентите със синдром на Dubin-Johnson са склонни да имат уникални находки при хепатобилиарни сканирания. По-конкретно, черният дроб се визуализира веднага след интравенозно приложение на радиофармацевтичното багрило и остава интензивно и хомогенно визуализиран до 120 минути.

Жлъчният мехур може да се визуализира след закъснение до 90 минути след инжектирането на багрило при някои пациенти и може да не се наблюдава изобщо при други. (Обикновено изображенията на жлъчния мехур се наблюдават в рамките на 30 минути след инжектирането на багрилото.)

Тази комбинация от интензивна и продължителна визуализация на черния дроб и забавена или неуспешна визуализация на жлъчния мехур е уникална за синдрома на Dubin-Johnson в сравнение с други първични чернодробни аномалии. Тези открития обаче могат да бъдат объркани с доказателства за заболяване на жлъчния мехур, ако пациентът има болки в корема и може да доведе до ненужна холецистектомия.

Процедури

Като цяло не са необходими процедури за потвърждаване на диагнозата синдром на Dubin-Johnson. Ако се подозира, че пациентът има заболяване, диагнозата може да бъде потвърдена от теста за копропорфирини в урината, както е описано по-рано.

Въпреки че чернодробната биопсия не е необходима за диагностициране на синдрома на Dubin-Johnson, може да се отбележи, че пациентите имат тъмен черен дроб по време на рутинна операция (холецистектомия), подтикваща биопсия.

Пероралната холецистография не успява да визуализира жлъчния мехур при пациенти със синдром на Dubin-Johnson.

Лечение

Синдромът на Dubin-Johnson е доброкачествено заболяване и не изисква специфична терапия, въпреки че пациентите трябва да бъдат предупредени, че бременността, употребата на орални контрацептиви и интеркурентните заболявания могат да влошат свързаната с нея жълтеница.

В миналото пациентите са били лекувани с фенобарбитал, който се използва главно за намаляване на серумните нива на билирубин. Това лечение вече не се препоръчва.

Терапията с рифампицин и урсодезоксихолева киселина има благоприятен ефект при хронични холестатични заболявания. Те могат отчасти да са резултат от индуцирането на експресия на MRP2 в черния дроб и бъбреците. Нито индикация, нито обща роля на тези агенти при синдрома на Dubin-Johnson не е дефинирана.

След като бъде диагностициран синдром на Дъбин-Джонсън, пациентите трябва да бъдат информирани за болестния процес и неговата доброкачествена природа и трябва да разберат, че в бъдеще не се изисква допълнителни изследвания.

Роторният синдром е доброкачествено заболяване, което не изисква лечение. Жълтеницата е находка за цял живот, но болестта не е свързана със заболеваемост или смъртност и продължителността на живота не се засяга. Повечето хора със синдром на Ротор се раждат от роднински двойки и неговата диагноза може съвпадение да идентифицира кръвно родство. Разграничаването на синдрома на Ротор от другите по-сериозни нарушеният е важно, за да се избегнат ненужни обработки и интервенции.

Заглавно изображение: freepik.com