Ганглиозидоза GM2 МКБ E75.0

Към ганглиозидоза GM2 принадлежат заболяванията болест на Сандхоф (Sandhoff), Тей - Сакс (Tay Sachs), както и GM2 ганглиозодоза при възрастни и ювенилна.

По своята същност  ганглиозидоза GM2 представляват група от рядко срещани заболявания.

Три различни форми на енцефалопатия влизат в групата на GM2 ганглиозидозите това са болест на Тей-Сакс (Tay Sachs), болест на Сандхоф (Sandhoff) и АВ вариант. Всички GM2 ганглиозидози са лизозомни заболявания.

Лизозомите са клетъчни органели, които се откриват във всички клетки на тялото, с изключение на еритроцитите. Тяхната роля се състои в разграждането на големите молекули с помощта на ензими. Всички лизозомни болести са резултат от нарушената функция на лизозомите.

Ганглиозидозите се причиняват от мутации в поне един от три рецесивни гена. Нормалната продукция на трите гена осигурява нормалния катаболизъм на GM2 ганглиозида. Тези състояния се дължат на дефицит на лизозомалния ензим хексозаминидаза, който е необходим за разграждането на GM2 ганглиозидите в нервните клетки на мозъка. Той е гликосфинголипид - съставна част на мембраните на нервните клетки. Намалената актовност на ензимите води до натрупването на субстрата в лизозомите на нервните клетки, причинявайки тяхната смърт.

БОЛЕСТ НА SANDHOFF

Болестта на Sandhoff е лизозомно генетично нарушение на липидното съхранение, причинено от наследствен дефицит на функционални бета-хексозаминидази А и В.

Тези катаболни ензими са необходими за разграждането на компонентите на невронната мембрана, ганглиозида GM2, неговият дериват GA2, гликолипидния глобозид във висцералните тъкани и някои олигозахариди. Натрупването на тези метаболити води до прогресивно увреждане на централната нервна система и в крайна сметка до смърт.

Рядкото автозомно рецесивно невродегенеративно разстройство е клинично почти неразличимо от болестта на Тей-Сакс, друго генетично заболяване, което разрушава бета-хексозаминидазите A и S.

История

Болестта на Sandhoff е една от няколкото форми на това, което преди беше известно като амавротичен идиотизъм. Това наследствено заболяване се характеризира с натрупване на клетки, съдържащи липиди във вътрешностите и в нервната система, умствена изостаналост, нарушено зрение или слепота.

Химическият и ензимен анализ на различни пациенти с амавротичен идиотизъм от немския биохимик Konrad Sandhoff (роден през 1939 година) води до идентифицирането на няколко биохимично различни заболявания: първото биохимично описание на GM1-ганглиозидозата през 1963 година, болестта на Сандхоф през 1968 година, болест на Tay-Sachs, AB-вариант на GM2-ганглиозидоза и B1-вариант на GM2-ганглиозидоза.

Молекулярният дефект при болестта на Сандхоф е открит, когато Sandhoff изучава биохимията на сфинголипидите и ганглиозидите в лабораторията на проф. Horst Jatzkewitz (1912–2002) - немски биохимик от институт по психиатрия в Мюнхен.

През октомври 1966 г. той получава замразен материал за аутопсия от инфантилен случай с амавротичен идиотизъм. Анализът на гликолипидите демонстрира разлики от всички случаи, изследвани преди.

Епидемиология

Заболяването засяга приблизително 1 на 1 милион новородени.

Във всички подгрупи на GM2 ганглиозидоза мъжете и жените изглеждат еднакво засегнати.

Инфантилната остра форма е с начало през първите 6 месеца от живота, подостра форма с късно начало започва на възраст 2-10 години, докато хроничната форма започва в зряла възраст.

Смъртта обикновено настъпва до 4-годишна възраст.

Етиология

Двама родители, които носят мутирал ген и го предават на потомството си, причиняват заболяването. Дори и двамата родители да носят болестта в генома си, има само 25% шанс те да имат дете, носещо генетичния код за болестта.

Всяка форма на заболяването се причинява от различни мутации на генома, по-специално кодоните на 14-те екзона в гена HEX B, разположен в рамките на хромозома 5, което води до разликите в тежестта на симптомите.

Промените в кодоните води до инхибиране на два ензима, разположени в лизозомите на невроните на централната нервна система. Лизозомите съдържат различни ензими за разграждане на странични продукти и токсини, за да се гарантира, че те не се натрупват достатъчно, за да попречат на функцията на централната нервна система.

Патофизиология

Биалелни патогенни варианти в гена HEXB причиняват болест на Sandhoff. Генът съдържа информация за създаване на протеин от решаващо значение за ензимите бета-хексозаминидаза А и бета-хексозаминидаза В, които функционират в нервните клетки, за да разграждат мастни вещества, сложни захари и молекули, които са свързани със захари.

По-специално, бета-хексозаминидаза А разгражда мастно съединение, наречено GM2 ганглиозид. Мутациите в гена HEXB нарушават активността на тези ензими, предотвратявайки разграждането на GM2 ганглиозид и други молекули.

В резултат на това прогресивното увреждане, причинено от натрупване на GM2 ганглиозид, настъпва разрушаване на нервните клетки, причинявайки признаците и симптомите, свързани с болестта на Sandhoff.
Мутация на хромозома 5, особено в алела C1214T, причинява формата на болестта на Сандхоф, която се появява при възрастни. За пациентите, показващи симптоми на инфантилна или ювенилна форма, те имат мутация в екзон I207V от баща си и делеция на базови двойки от майка си, която може да бъде локализирана на най-много пет екзона.

Класификация

Има три типа болест на Sandhoff:

• класическа инфантилна
• ювенилна
• късно начало при възрастни

Всяка форма се класифицира според тежестта на симптомите, както и възрастта, на която пациентът проявява тези симптоми.

Класическата инфантилна форма на заболяването се класифицира според развитието на симптомите на възраст от 2 месеца до 9 месеца. Това е най-честата и най-тежка от всички форми и води до смърт преди пациентът да достигне тригодишна възраст.

Бебетата с това разстройство обикновено изглеждат нормални до възраст от 3 до 6 месеца, когато развитието се забавя и мускулите, използвани за движение, отслабват. Засегнатите бебета губят двигателни умения като обръщане, седене и пълзене. С напредването на заболяването бебетата развиват гърчове, загуба на зрението и слуха, деменция и парализа.

Аномалия на окото, наречена черешово-червено петно (cherry-red spot), което може да се идентифицира с очен преглед, е характерно за това заболяване. Някои бебета с болестта на Sandhoff може да имат уголемени органи (органомегалия) или костни аномалии.

Ювенилната форма на заболяването показва симптоми, започващи от 3-годишна възраст до 10-годишна възраст и въпреки че детето обикновено умира до 15-годишна възраст, е възможно то да живее по-дълго, ако е под постоянни грижи. Симптомите включват аутизъм, атаксия, регресия на двигателните умения, пространственост и нарушения в обучението.

Възрастната форма на заболяването се поява при по-възрастни индивиди и има ефект върху двигателната функция на тези индивиди. Все още не е известно дали болестта на Sandhoff ще доведе до намаляване на продължителността на живота на тези пациенти.

Ювенилните и възрастните форми на болестта на Sandhoff са много редки. Признаците и симптомите могат да започнат в детството, юношеството или зряла възраст и обикновено са по-леки от тези, наблюдавани при инфантилната форма на болестта на Sandhoff. Както и при инфантилната форма, умствените способности и координацията са засегнати.

Характерните особености включват мускулна слабост, загуба на мускулна координация (атаксия) и други проблеми с движението, проблеми с говора и психични заболявания. Тези признаци и симптоми се различават значително сред хората с късни форми на болестта на Сандхоф.

Клинична картина

Симптомите на болестта на Sandhoff са клинично неразличими от болестта на Tay-Sachs.

Класическата инфантилна форма на заболяването има най-тежки симптоми и е много трудна за диагностициране в тази ранна възраст. Първите симптоми започват преди 6-месечна възраст и родителите забелязват, когато детето започне да регресира в развитието си. Ако децата са имали способността да седят сами или да пълзят, те губят тази способност.

Това се причинява от бавно влошаване на функцията на мускулите в тялото на детето от натрупването на GM2 ганглиозиди. Тъй като тялото не е в състояние да създаде нужните ензими в централната нервна система, то не е в състояние да разгради тези ганглиозиди и да ги направи нетоксични.

Симптомите, които започват да се появяват, включват мускулна слабост, остра реакция на силни шумове, слепота, глухота, респираторни проблеми и инфекции, умствена изостаналост, гърчове, червени петна по ретината, увеличен черен дроб и далак (хепатоспленомегалия), пневмония или бронхопневмония.

Другите две форми на болестта на Sandhoff имат подобни симптоми, но по-слабо изразени. Възрастните и юношеските форми на болестта на Sandhoff са по-редки от инфантилната форма.

В тези случаи пациентите страдат от когнитивно увреждане и загуба на мускулна координация, което уврежда и в крайна сметка прави невъзможна способността им да ходят. Развиват се и характерните червени петна по ретината.

Възрастната форма на заболяването обаче понякога е по-лека и може да доведе само до мускулна слабост, която затруднява ходенето или способността за ставане от леглото.

Диагноза

Болестта на Sandhoff може да бъде открита чрез следните процедури (преди да стане видима при физикален преглед):

• биопсия, при която се взема проба от тъкан от черния дроб
• генетично изследване
• молекулярен анализ на клетки и тъкани (за определяне на наличието на генетично метаболитно нарушение)
• ензимен анализ
• понякога анализ на урината, за да се определи дали дадени съединения се съхраняват необичайно в тялото

За да страда едно дете от това заболяване, и двамата родители трябва да са носители и двамата трябва да предадат мутацията на детето. По този начин, дори в случай, че и двамата родители имат мутация, има само 25 процента шанс детето им да наследи състоянието.

Често на родителите се дава възможност да направят ДНК скрининг, ако са изложени на висок риск, за да се определи статусът им на носителство, преди да имат деца. Също така е силно препоръчително да се назначи тест дори за тези родители, които нямат фамилна анамнеза за болестта на Sandhoff.

Над 95% от семействата, които имат деца с болестта на Sandhoff, не са имали известна фамилна анамнеза за заболяването, тъй като мутацията в гена HEXB не причинява клинични симптоми, когато е налице само едно копие и често се предава незабелязано от едно поколение на друго.

Ако дадено лице носи мутацията, той или тя има риск да я предаде на нероденото дете. Генетичното консултиране се препоръчва за тези, които имат мутация.

Възможно е родителите, които са на път да имат дете или са имали дете с болестта на Sandhoff, да имат преембрионална генетична диагностика. Прилага се при родители, които не биха се възползвали от предимплантационна генетична диагностика поради тяхната религия или други причини.

Ако семейството има анамнеза за болестта на Сандхоф, се препоръчва геномът им да бъде секвениран, за да се гарантира, че не са носители.

Лечение

Към момента болестта на Sandhoff няма лечение.

Поддържащото лечение включва пълноценно хранене, хидратация и поддържане на дишането.

За да се намалят някои симптоми, които могат да възникнат при болестта на Сандхоф, пациентът може да приема антиконвулсанти за овладяване на гърчове или лекарства за лечение на респираторни инфекции.
Бебетата с това заболяване обикновено умират до 3-годишна възраст поради респираторни инфекции.

Пациентът трябва да бъде под постоянно наблюдение, защото може да настъпи аспирация, причинявайки пневмония.

БОЛЕСТ НА TAY-SACHS

Болестта на Tay-Sachs е прогресивно, летално невродегенеративно разстройство, причинено от дефицит на ензима хексозаминидаза-А, което води до натрупване на GM2 ганглиозиди.

Ганглиозидозите GM2 включват 3 различни заболявания:

• болест на Tay-Sachs
• болест на Sandhoff
• AB вариант.

GM2 ганглиозидозите се проявяват главно с дисфункция на централната нервна система. Болестта на Sandhoff се различава от другите 2 ганглиозидози със своето системно засягане, включително хепатоспленомегалия, кардиомегалия, макроглосия и скелетни аномалии.

Заболяването се класифицира в детски, юношески и възрастни форми в зависимост от възрастта на представяне. Ранната диагностика на Tay-Sachs е клинично предизвикателство поради фините клинични характеристики и неспецифичните биохимични находки. Точната диагноза е от съществено значение за правилното лечение и намаляване на усложненията, свързани с болестта.

История

Waren Tay и Bernard Sachs са двамата лекари, които описват прогресията на заболяването и предоставят диференциални диагностични критерии, за да го разграничат от други неврологични заболявания с подобни симптоми.

И Тей, и Сакс съобщават за първите си случаи сред еврейски семейства ашкенази. Тей докладва своите наблюдения през 1881 г. в първия том на докладите на Британското офталмологично дружество, на което той е член-основател. До 1884 г. той е видял три случая в едно семейство. Години по-късно Bernard Sachs, американски невролог, съобщава за подобни констатации, когато съобщава за случай на „забавено мозъчно развитие“ в статия на Нюйоркското неврологично дружество.

Sachs, който установява, че болестта има фамилна основа, предлага болестта да се нарича амавротичен фамилен идиотизъм. Въпреки че Gregor Mendel е публикувал статията си за генетиката на граха през 1865 г., статията на Мендел е до голяма степен забравена за повече от едно поколение – не е преоткрита от други учени до 1899 г. По този начин моделът на Мендел за обяснение на Tay–Sachs е недостъпен за учени и лекари през този период. Първото издание на Еврейската енциклопедия, публикувано в 12 тома между 1901 и 1906 г., описва това, което тогава се знае за болестта.

Амавротичният семеен идиотизъм, рядко и фатално заболяване на децата, се среща най-вече сред евреите.

Първоначално се смята, че това е изключително еврейска болест, тъй като повечето от първоначално докладваните случаи са между руски и полски евреи, но са описани случаи на нееврейски деца.

Основните характеристики на заболяването са прогресивно умствено и физическо отслабване, слабост и парализа на всички крайници, както и маразъм, свързан със симетрични промени в ретината.

През 1969 година Shintaro Okada и John S. O'Brien установяват, че болестта на Tay-Sachs е причинена от ензимен дефект, а също така доказват, че пациентите с Tay-Sachs могат да бъдат диагностицирани чрез анализ на активността на хексозаминидаза А.

По-нататъшното развитие на ензимните анализи показа, че нивата на хексозаминидази А и В могат да бъдат измерени при пациенти и носители, което позволява надеждно откриване на хетерозиготи. В началото на 70-те години изследователите разработиха протоколи за тестване на новородени, скрининг на носители и пренатална диагностика. До края на 1979 г. изследователите са идентифицирали три вариантни форми на GM2 ганглиозидоза, включително болест на Sandhoff и AB вариант на GM2-ганглиозидоза, отчитайки фалшивите отрицателни резултати при тестване на носител.

Епидемиология

Ашкеназките евреи имат висока честота на Tay–Sachs и други заболявания на липидното съхранение, като честотата на заболяването е около 1 на всеки 3500 новородени.

В общата популация честотата на носителите като хетерозиготи е около 1 на 300.

Предложени са три основни класа теории за обяснение на високата честота на носителите на заболяването в еврейската популация:

• хетерозиготна теория - когато се приложи към определен алел, тази теория постулира, че носителите на мутации имат селективно предимство, може би в определена среда
• репродуктивна компенсация - родителите, които губят дете поради болест, са склонни да „компенсират“, като имат допълнителни деца след загубата. Това явление може да поддържа и вероятно дори да увеличи честотата на автозомно рецесивно заболяване
• ефект на основателя - тази хипотеза гласи, че високата честота на 1278insTATC хромозомите е резултат от повишена алелна честота, която е съществувала случайно в популация от ранни основатели

Болестта на Тей-Сакс е едно от първите генетични заболявания, за които епидемиологията е изследвана с помощта на молекулярни данни.

Етиология

Болестта на Tay-Sachs принадлежи към група автозомно-рецесивно наследени лизозомни нарушения на съхранението, наречени GM2 ганглиозидози. GM2 ганглиозидите се натрупват вътре в лизозомите, като засягат главно нервната система и водят до невронална дисфункция и невродегенерация. Другите GM2 ганглиозидози са болест на Sandhoff и AB вариант.

Болестта на Тей-Сакс е автозомно-рецесивно заболяване, причинено от мутация в HEXA, която кодира ензима бета-хексозаминидаза A. HEXA се намира на 15q23. Идентифицирани са повече от 130 мутации, включително делеции на единичен ген, заместване, промяна на сплайсинга при вмъкване, дублиране и сложни генни пренареждания. Много редки основополагащи варианти на болестта на Тай-Сакс са идентифицирани в Индия.

Патофизиология

Болестта на Tay-Sachs се причинява от дефицит на бета-хексозаминидаза A (Hex A), отговорен за разграждането на GM2 ганглиозид. Алфа и бета субединиците на Hex A се синтезират в ендоплазмения ретикулум.

Ензимът се транспортира до мрежата на Голджи след гликозилиране, образуване на вътрешномолекулна дисулфидна връзка и димеризация в ендоплазмения ретикулум. Най-важната стъпка е посттранслационната модификация на ензима с маноза-6-фосфат, който помага на лизозомата да разпознае ензима. Представянето на GM2 ганглиозид в активното място на Hex A изисква активиращ протеин GM2A, който прави ензима липофилен.

Ганглиозидите са основният гликолипид на невронната клетъчна мембрана, осигуряващ нормалната клетъчна активност. Експресията на ганглиозид в мозъка е силно специфична за дадена зона, силно регулирана и корелирана с етапи на невроразвитие, включително образуване на неврална тръба, невритогенеза, аксоногенеза, синаптогенеза и миелинизация.

Натрупването на ганглиозид настъпва още през 10-та гестационна седмица и продължава през 5 години от живота. Експресията на ганглиозид също играе важна роля в модулирането на йонния канал и рецепторното сигнализиране, осигурявайки оптимална функция и адаптиране на невронните вериги, участващи в невротрансмисията, паметта и ученето.

Въпреки това, дефицитът на Hex A причинява натрупване на ганглиозиди до токсични нива, особено в невроните. Въпреки че е ясно, че натрупването на ганглиозид е причината, точният механизъм, който превръща първичното увреждане в невронална смърт, е неясен. Настъпва прогресивна невродегенерация, пролиферация на микроглия и натрупване на сложни липиди в невроналните макрофаги. Други патологични процеси при заболяването включват анормален ендозомален транспорт, нарушена аутофагия, прогресивно натрупване на алфа-синуклеин и анти-ганглиозидни антитела.

Хидролизата на GM2-ганглиозид изисква три протеина. Две от тях са субединици на хексозаминидаза А, третият е малък гликолипиден транспортен протеин - GM2 активаторният протеин (GM2A), който действа като субстрат-специфичен кофактор за ензима.

Дефицитът на който и да е от тези протеини води до съхранение на ганглиозид, главно в лизозомите на невроните. Болестта на Tay-Sachs (заедно с AB-варианта GM2-ганглиозидоза и болестта на Sandhoff) възниква, защото мутация, наследена от двамата родители, деактивира или инхибира този процес. Повечето мутации на Tay-Sachs вероятно не засягат директно функционалните елементи на протеина (например активното място). Вместо това, те причиняват нарушаване на функцията или деактивират вътреклетъчния транспорт.

Хистопатология

Нивата на хексаминидаза практически липсват във всички тъкани, включително плазмата и левкоцитите. Натрупване на ганглиозид се наблюдава във всички тъкани, но предимно в централната и автономната нервна система и ретината. Пациентите с остър инфантилен синдром на Tay-Sachs имат прекомерно натрупване на GM2 ганглиозид (поне 12% от теглото).

Обратно, възрастните форми имат по-малко натрупване и дори могат да бъдат ограничени до определени региони. Например, кората на главния мозък е почти незасегната при възрастни форми, докато ядрата на мозъчния ствол, гръбначният мозък и хипокампусът са значително засегнати.

Хистопатологичното изследване разкрива, че невроните са балонирани с цитоплазмени вакуоли, съставляващи лизозоми, разширени с ганглиозид. Оцветяването Sudan Black B и Oil Red O обикновено е положително.

GM2 ганглиозидите се натрупват в ганглиозните клетки на ретината, особено в границите на макулата, причинявайки вишневочервени петна. Токсичното натрупване на интрализозомни ганглиозиди причинява ранни зрителни симптоми.

Клинична картина

Болестта на Tay-Sachs се проявява с широк спектър от клинични характеристики. Този болестен процес има инфантилен, ювенилен и възрастен тип.

Инфантилна форма на Tay-Sachs

Инфантилната форма на Tay-Sachs е прекурсор на дегенеративни заболявания на сивото вещество в ранна детска възраст. Бебето обикновено е нормално при раждането и симптомите започват между 3 до 6 месеца, но могат да се проявят още на 1 седмица от живота.

Nonhydrops fetalis може да бъде първоначалното представяне, проявяващо се пренатално. Класическите първоначални клинични характеристики са лека двигателна слабост, раздразнителност и свръхчувствителност към слухови и други сензорни стимули. Преувеличената реакция на стряскане (слухов миоклонус) се счита за начален и полезен признак при диагностицирането.

Вишневочервено петно в ретината, визуализирано по време на фундоскопско изследване, е почти специфична находка при пациенти с болестта на Тей-Сакс. Това откритие е отбелязано още на 2 ден след раждането. Вишневочервеното петно се дължи на отслабване на нормалния цвят на макулата и хориоидеята в контраст с бледността, причинена от подутите ганглийни клетки в останалата част на ретината.

До 6-месечна възраст всички пациенти развиват тази находка, в рамките на 12 до 18 месеца зрението се намалява, а до 30 месеца повечето пациенти ослепяват. Пациентите също развиват стесняване на съдовете на ретината, нистагъм и оптична атрофия.

Неврологичните симптоми са отличителният белег на болестта на Тай-Сакс. Кърмачетата обикновено са хипотонични от раждането и се наблюдава забавяне в развитието или регресия на възраст от 4 до 6 месеца. Симптомите бързо прогресират до 8-ия до 10-ия месец, спонтанните и доброволни движения намаляват и бебето прогресивно става по-малко отзивчиво.

Пациентът също развива гърчове до 12 месеца, обикновено от тонично-миоклоничен тип. Спастичността и гърчовете бележат последната фаза на заболяването. Миоклоничните гърчове могат да бъдат масивни и множествени и често рефрактерни на лекарства, като повече от две трети от пациентите се нуждаят от повече от 2 антиконвулсанта. Могат да се появят и генерализирани, фокални и геластични гърчове.

Приблизително на същата възраст пациентът също развива атаксия, дискинезия, нарушения на съня, епизоди на писъци и раздразнителност. До 18-месечна възраст пациентите обикновено развиват макроцефалия. Увеличаването на обиколката на главата се дължи на реактивна церебрална глиоза, а не на хидроцефалия. До 2 години пациентите се влошават и развиват децеребрална поза, дисфагия и прогресират до неотзивчивост и вегетативно състояние.

Сърдечно-съдовите усложнения са редки, но могат да възникнат поради натрупването на субстрата. Докладвани са удължени QT интервали и неспецифични промени на Т-вълната.

Хепатоспленомегалия обикновено липсва при болестта на Tay-Sachs.

Пациентите често развиват инфекции и респираторните инфекции често се съобщават като причина за смърт. Интересното е, че носителите на Tay-Sachs са по-устойчиви на микобактериална инфекция, която обикновено няма алфа единици и алфа-бета хетеродимер на бета-хексозаминидазата и имат увеличено производство на HexB (бета субединица) с до 200%. Бета субединицата на HexB придава устойчивост срещу микобактериална инфекция.

Ювенилна форма

Ювенилната форма на Tay-Sachs се проявява в ранна детска възраст между 2 и 10 години, причинена от намаленото ниво на активност на Hex A. Колкото по-рано се появят симптомите, толкова по-бързо прогресира болестта.

Ранните симптоми включват липса на координация, тромавост и мускулна слабост. Други често срещани симптоми включват атаксия, дизартрия, дисфагия и прогресиране на спастичността.

Вишневочервено петно не се наблюдава постоянно. Оптична атрофия и пигментен ретинит могат да се наблюдават по-късно в живота. Вегетативно състояние с децеребрална поза настъпва на възраст от 10 до 15 години и е последвано в рамките на няколко години от смърт, обикновено от респираторна инфекция.

Болест на Tay-Sachs при възрастни

Болестта на Тей-Сакс при възрастни е много рядко заболяване и диагнозата често се забавя поне с 8 години. Възрастната форма е по-малко агресивна, в резултат на малка мутация и висока остатъчна активност на Hex A, която показва поне 5% до 20% от нормалната активност.

Типичните симптоми започват в юношеството или ранната зряла възраст, но могат да се появят по-късно, при хора на възраст между 20 и 30 години. Засегнатите индивиди имат няколко различни фенотипа, включително прогресивно заболяване на долния двигателен неврон, когнитивно увреждане, психиатрични симптоми или депресия, дистония и малкомозъчни симптоми на дизартрия, атаксия и тремор.

Менталните и вербалните умения са засегнати по-късно в хода на заболяването. Психичните особености също са чести при болестта на Тай-Сакс в зряла възраст. Около 40% от хората развиват психиатрични прояви без деменция, включително рецидивираща психотична депресия, хебефренна шизофрения с дезорганизация на мислите, налудности и халюцинации, параноя и биполярни симптоми.

При всеки пациент с психиатрично заболяване, наличието на когнитивен спад или неврологични симптоми трябва да предизвика съмнение за нарушения на съхранението.

Диагноза

Класическите клинични находки на прогресивна слабост със забавяне на развитието или регресия, невнимание и преувеличена реакция на стрес с физически находки на вишневочервено петно, генерализирана хипотония с продължителен клонус или хиперрефлексия трябва да изискват допълнителна оценка за ганглиозидози.

Първата стъпка в оценката включва установяване на нивата на Hex A и общата хексозаминидаза в серума. Индивидите с инфантилна форма на болестта на Tay-Sachs нямат никаква или изключително ниска ензимна активност (0% до 5%) в допълнение към нормалните или повишени нива на бета хексозаминидаза (HEX B изоензим). Индивиди с ювенилни или възрастни форми имат ниска ензимна активност (10% до 15%).

Ако първоначалното изследване покаже намалена ензимна активност и пациентът е от ажекнази или френско-канадски произход, е препоръчително генетично изследване.

Генетични изследвания

Може да се направи цялостно изследване за носителство на гени от ешкеназки евреи или само скрининг на Tay-Sachs.[32] Изчерпателен панел от ашкеназки еврейски носители включва.

Молекулярното генетично изследване включва секвениране, целеви анализ за патогенни варианти и делеционен/дупликационен анализ. Целевият анализ се извършва, ако ензимната активност липсва или е ниска при първоначалния анализ. Панелът се състои от 6 патогенни варианта, които в хомозиготно или комбинирано хетерозиготно състояние се свързват с болестта на Tay-Sachs.

Пренаталното изследване на фетални клетки може да се извърши чрез вземане на проби от хорионни въси на 10 до 12 гестационна седмица или чрез амниоцентеза на 15 до 18 гестационна седмица в семейства, където ензимният анализ Hex A показва, че родителите са хетерозиготни и молекулярно-генетичното изследване е изключило псевдодефицит алел в двата родителя. В семейства с идентифицирани патогенни варианти, преимплантационното генетично изследване е опция.

Образни изследвания

Неврорадиологичните находки при болестта на Tay-Sachs са описани в 3 фази на клиничното протичане. В началната фаза мозъчното бяло вещество и базалните ганглии показват хиподензитност при компютърна томография и хиперинтензивни промени в сигнала при ядрено-магнитен резонанс (ЯМР). Каудатните ядра са уголемени и се простират в страничния вентрикул през първата и втората фаза.

Мозъкът става атрофичен в крайната фаза.

Спектроскопията с магнитен резонанс (ЯМР) показва увеличение на съотношението миоинозитол/креатинин и холин/креатинин с намаляване на съотношението N-ацетил аспартат/креатинин. ЯМР спектроскопията е чувствителна и специфична за невроаксонално увреждане при болестта на Тай-Сакс с късно начало.

ЯМР спектроскопията може да бъде добър инструмент за откриване и количествено определяне на увреждане на невроните и проследяване на отговора на лечението при пациенти с късно начало на болестта на Tay-Sachs, като се използват фармакологични агенти за намаляване на натрупването на ганглиозид. Понтоцеребеларната атрофия е образен отличителен белег на болестта на Тай-Сакс с късно начало или в зряла възраст.

Други изследвания

При пациенти с клинично подозрение за болест на Tay-Sachs, независимо от възрастта на начало, първоначалното изследване включва ензимен анализ за измерване на активността на хексозаминидазата в серума, фибробластите или левкоцитите.

Общата ензимна активност на хексозаминидазата е намалена при индивиди с Tay-Sachs, както и процентът на хексозаминидаза А. След потвърждаване на намалена ензимна активност при индивид може да се преследва потвърждение чрез молекулярен анализ.

Всички пациенти с инфантилно начало на болестта на Тей-Сакс имат "черешовочервена" макула в ретината, лесно забележима с помощта на офталмоскоп.
Микроскопският анализ на невроните на ретината показва, че те са разтегнати от излишното съхранение на ганглиозиди.

За разлика от други лизозомни заболявания на натрупване (например болест на Gaucher, болест на Niemann–Pick и болест на Sandhoff), хепатоспленомегалия (уголемяване на черния дроб и далака) не се наблюдава при Tay-Sachs.

Лечение

Лечението на болестта на Tay-Sachs е до голяма степен поддържащо с цел осигуряване на адекватно хранене, контролиране на гърчовете, справяне с инфекциозните усложнения, защита на дихателните пътища и ранна агресивна физикална и трудова терапия.

Контролът на пристъпите обикновено изисква множество антиепилептични средства. Припадъците обаче стават прогресивни и се променят в хода на заболяването, така че честите промени на дозата и започването на нови лекарства са от съществено значение.

Терапевтичното поведение за болестта на Tay-Sachs включва още ензимна заместителна терапия, клетъчна трансплантация, терапия за редуциране на субстрата, терапия за подобряване на ензимната активност и генна терапия.

Ензимна заместителна терапия

Ензимната заместителна терапия е обещаващ вариант за болестта на Tay-Sachs. Понастоящем ензимната заместителна терапия е по-малко ефективна при болестта на Tay-Sachs поради невъзможността да премине кръвно-мозъчната бариера и да предотврати неврологични усложнения.

Използването на рекомбинантен химерен протеин, съставен от Hex A, свързан с 2 елемента на кръвно-мозъчната бариера, последователност на свързване на рецептора на трансферин и фактор, стимулиращ колониите на гранулоцити, дава добри резултати.

Друго голямо предизвикателство в ензимната заместителна терапия е синтезирането на двете субединици. Синтетичният Hex A се третира с алфа-манозидаза, за да се изложат остатъци от маноза-6 върху N-гликаните.

Ензимно подобряваща терапия

Повечето мутации, причиняващи болестта на Tay-Sachs, не са локализирани в активното място, но често причиняват нестабилност на нативния нагънат протеин. Стратегиите за намаляване на субстрата включват използване на молекули, наречени шаперони, за стабилизиране на ензима. Интересното е, че използваните фармакологични шаперони са ензимно-специфични конкурентни инхибитори.

Проучване на инхибитора Hex A пириметамин демонстрира 4-кратно увеличение на нивата на Hex A, но не се съобщава за клинични ползи.

Субстрат редукционна терапия

Обосновката зад терапията за намаляване на субстрата е балансирането на синтеза на субстрата с намалена разграждаща сила на ензима. Лекарството за намаляване на субстрата миглустат (N-бутилдеоксиножиримицин) е успяло при модели на мишки, но не и при хора.

Генна терапия

Тъй като едно нарушение причинява болестта на Тей-Сакс, генната терапия е отлична терапевтична възможност. Постигнат е значителен напредък в разработването на вектори, базирани на адено-асоциирани вируси.

За клинично значима терапия векторът трябва да носи Hex A изоензим, който трябва да носи алфа и бета субединици.

Трансплантация на костен мозък

Друг новаторски подход включва трансплантиране ex vivo на модифицирани мултипотентни невронни клетки с човешка HEXA експресия, произведена чрез ретровирусна трансдукция. Като цяло е необходимо адекватно производство и разпределение на Hex A за по-добър терапевтичен ефект при болестта на Tay-Sachs.

Досега терапията за намаляване на субстрата, трансплантацията на костен мозък и ензимната заместителна терапия са показали ниска ефикасност при предотвратяване на невродегенерация. Следователно комбинацията от множество терапии в ранна възраст е от съществено значение, тъй като дефектите на миелинизацията се появяват рано и се влошават с времето.

Прогноза

Болестта на Tay-Sachs е прогресивно невродегенеративно заболяване. Настъпва прогресивно неврологично влошаване и произтичащите от това гърчове често остават неподатливи на лечение.

Дори и при най-добри грижи, пациентите с инфантилна болест на Tay-Sachs обикновено умират на възраст от 4 до 5 години. Смъртта обикновено е резултат от повтарящи се инфекции.

При заболяване с късно начало има прогресивни затруднения в походката и двигателни увреждания, което често изисква използването на адаптивно оборудване и помощ при придвижване. Съпътстващите психиатрични симптоми често остават устойчиви на лечение. Прогресивното неврологично влошаване често води до вегетативно състояние и смъртта обикновено настъпва на възраст от 10 до 15 години.

Усложнения

Усложненията включват прогресивно неврологично влошаване, спастичност, рефрактерни гърчове и прогресивно зрително увреждане, което накрая води до вегетативно състояние.

Пациентите с късно начало на заболяването развиват прогресивно двигателно увреждане и проблеми с равновесието и са изложени на риск от падане и развитие на психиатрични симптоми, които могат да останат резистентни към лечението.

Профилактика

Използвани са три основни подхода за предотвратяване или намаляване на честотата на Tay–Sachs:

• Пренатална диагностика - ако и двамата родители са идентифицирани като носители, пренаталното генетично изследване може да определи дали плодът е наследил дефектно генно копие от двамата родители. Хорионбиопсия, най-честата форма на пренатална диагностика, може да се извърши между 10 и 14 гестационна седмица. Амниоцентезата обикновено се извършва през 15-18 седмица. Тези процедури имат риск от спонтанен аборт от 1% или по-малко.
• Предимплантационна генетична диагностика - чрез извличане на яйцеклетките на майката за ин витро оплождане е възможно да се изследва ембрионът за нарушение преди имплантирането. След това здравите ембриони се избират и прехвърлят в матката, докато нездравите ембриони се отстраняват. В допълнение към болестта на Tay-Sachs, преимплантационната генетична диагностика е използвана за предотвратяване на кистозна фиброза и сърповидно-клетъчна анемия сред други генетични заболявания.
• Предбрачен скрининг - в ортодоксалните еврейски кръгове се провежда анонимна програма за скрининг, така че носителите на Тай-Сакс и други генетични заболявания да могат да избегнат брак помежду си.

GM2-ГАНГЛИОЗИДОЗА, АВ ВАРИАНТ

GM2-ганглиозидозата, AB вариант е рядко автозомно-рецесивно метаболитно разстройство, което причинява прогресивно разрушаване на нервните клетки в главния и гръбначния мозък.

Има сходна патология с болестта на Sandhoff и болестта на Tay-Sachs. Трите заболявания се класифицират заедно като GM2 ганглиозидози, тъй като всяко заболяване представлява отделна молекулярна точка на увреждане в активирането на същия ензим, бета-хексозаминидаза.

AB вариантът се причинява от промени в гена, който кодира ензимен кофактор за бета-хексозаминидаза, наречен GM2 активатор.

История

AB вариантът е наблюдаван за първи път клинично малко след биохимичното характеризиране на болестта на Tay-Sachs през 1969 г. Първоначално се смята, че заболяването се причинява от вариантни алели на HEXA гена и Konrad Sandhoff го определя като AB вариант през 1971 година.

Тестовете за ензимен анализ на пациенти с болест на Tay–Sachs разкриват няколко необичайни фалшиво отрицателни случая - пациенти, които са развили заболяването, но са имали нормална ензимна активност.

В други случаи родители, които не са били тествани като носители на болестта на Tay–Sachs, са имали деца, които въпреки това са се разболели със симптомите на класически инфантилен вариант на заболяването.

В крайна сметка е установено, че GM2 ганглиозидозата може да бъде причинена от мутации на три отделни гена, единият от които е протеин на активатор. Заболяването, причинено от мутация, която деактивира този протеин, се нарича AB вариант.

През 1992 г. самият ген GM2A е локализиран в хромозома 5 и точният локус е определен през следващата година.

Етиология

Мутациите в гена GM2A причиняват GM2-ганглиозидоза, AB вариант. Това състояние се унаследява по автозомно-рецесивен начин.

Генът GM2A предоставя информация за създаване на протеин, наречен GM2 активатор. Този протеин е необходим за нормалната функция на бета-хексозаминидаза А - основен ензим в нервната система, който разгражда липид, наречен GM2 ганглиозид.

Ако мутации в двата алела в този локус нарушат активността на GM2 активатора, бета-хексозаминидаза А не може да изпълнява нормалната си функция. В резултат на това ганглиозидите се натрупват в централната нервна система, докато пречат на нормалните биологични процеси.
Прогресивното увреждане, причинено от натрупването на ганглиозиди, води до разрушаване на нервните клетки.

GM2A се експресира в много тъкани и се съобщава, че GM2 активиращият протеин има други клетъчни функции. Тъй като AB вариантът се диагностицира много рядко, е вероятно повечето мутации на GM2A да са фатални в ембрионалния или фетален стадий на развитие при хомозиготи и генетични съединения и следователно никога не се наблюдават клинично.

Епидемиология

GM2-ганглиозидозата, AB вариант е изключително рядка. За разлика от болестта на Tay–Sachs и болестта на Sandhoff, при които са открити много мутантни полиморфни алели, включително псевдодефицитни алели, са докладвани много малко GM2A мутации.

Когато се съобщава за AB вариант, той често се среща при родствени родители или в генетично изолирани популации.

Клинична картина

Признаците и симптомите на GM2-ганглиозидоза, AB вариант са идентични с тези на инфантилната форма на Tay-Sachs, с изключение на това, че ензимният анализ показва нормални нива на хексозаминидаза А.

Инфантилната форма на Sandhoff има подобни симптоми и прогноза, с изключение на това, че има дефицит както на хексозаминидаза А, така и на хексозаминидаза В.

Бебетата с това заболяване обикновено изглеждат нормални до възраст от 3 до 6 месеца, когато развитието се забавя и мускулите, използвани за движение, отслабват. Засегнатите бебета губят двигателни умения като обръщане, седене и пълзене. С напредването на заболяването бебетата развиват гърчове, загуба на зрението и слуха, умствена изостаналост и парализа.

Офталмологична аномалия, наречена вишневочервено петно, което може да се идентифицира с очен преглед, е характерна за това заболяване. Това петно е същото откритие, което Warren Tay съобщава за първи път през 1881 година, когато идентифицира случай на болестта на Tay–Sachs, и има същата етиология.

Лечение

Няма лечение за това заболяване.

Поддържащото лечение за осигуряване на адекватно хранене и хидратация, лечение на инфекциозни заболявания, протектиране на дихателните пътища и контрол на пристъпите, включва мултидисциплинарни грижи от специалисти в съответните области.

Прогноза

Прогнозата за AB вариант е същата като при инфантилна болест на Tay-Sachs. Децата с AB вариант умират в ранна детска възраст.