Синдром на Di George МКБ D82.1

› Въведение

› Какво представлява синдромът на Ди Джорджи?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Синдромът на Ди Джорджи, известен още като синдром на делеция 22q11.2, е вродено генетично заболяване с разнообразни прояви. То може да засегне развитието на сърцето, тимуса, паращитовидните жлези, небцето и нервната система. Характерни са вродени сърдечни дефекти, имунен дефицит, понижени нива на калций, нарушения на храненето и говора и затруднения в развитието. Тежестта варира значително, от почти липсващи симптоми до животозастрашаващи усложнения. Диагнозата се потвърждава чрез генетично изследване, а лечението и проследяването се определят индивидуално според засегнатите органи.

Какво представлява синдромът на Ди Джорджи?

Синдромът на Ди Джорджи е вродено генетично заболяване, което засяга развитието на различни органи и системи. В повечето случаи се причинява от липсата на малък участък от хромозома 22 и поради това съвременното му наименование е синдром на делеция 22q11.2.

Заболяването е налице още при раждането, но при по-леките форми може да бъде установено едва в детска или зряла възраст.

Генетичното нарушение засяга ембрионалното развитие, особено формирането на тимуса, паращитовидните жлези, сърцето, големите кръвоносни съдове, небцето и лицевите структури. В резултат могат да се наблюдават вродени сърдечни малформации, недоразвит или липсващ тимус, намалена функция на паращитовидните жлези с хипокалциемия, аномалии на небцето и нарушения на говора, характерни лицеви особености, затруднения в развитието, ученето и поведението, повишен риск от автоимунни и психични заболявания.

Не всички пациенти имат всички прояви. Клиничната картина варира значително, включително между членове на едно семейство с една и съща делеция.

Причини и рискови фактори

Основната причина за синдрома на Ди Джорджи е микроделеция в участъка 22q11.2 и липса на малък фрагмент от дългото рамо на едното копие на хромозома 22. Делецията обхваща множество гени, участващи в нормалното ембрионално развитие.

Особено значение се отдава на гена TBX1, чиято загуба допринася за нарушенията в развитието на сърцето, големите кръвоносни съдове, тимуса, паращитовидните жлези и лицево-небцовите структури.

При повече от 90 процента от лицата с типичната делеция 22q11.2 генетичната промяна е възникнала спонтанно при образуването на яйцеклетката или сперматозоида или в ранното ембрионално развитие. В тези случаи родителите обикновено не носят делецията и нямат заболяването.

При приблизително 10 процента от пациентите типичната делеция е наследена от единия родител.

Унаследяването е автозомно-доминантно, което означава, че е достатъчно да липсва участъкът от едното копие на хромозома 22.

Лице с делеция 22q11.2 има 50 процента вероятност да я предаде на всяко свое дете, независимо от пола на детето. Тежестта на проявите не може да бъде предвидена предварително, като дете и родител с една и съща делеция могат да имат съществено различна клинична картина.

Основният установен рисков фактор е наличието на делеция 22q11.2 при единия родител. Фамилна анамнеза за вродени сърдечни малформации, имунен дефицит, хипокалциемия, аномалии на небцето или характерни затруднения в развитието може да насочи към неразпознат синдром в семейството.

Симптоми

Синдромът на Ди Джорджи се характеризира с изключително разнообразна клинична картина. Видът и тежестта на симптомите зависят от големината на делецията, засегнатите органи и степента на нарушение на имунната система. Някои прояви се установяват непосредствено след раждането, а други се развиват или стават видими по-късно в детството и зрелия живот:

• сърдечни прояви: вродените сърдечни малформации са сред най-характерните прояви на синдрома. По-често се установяват тетралогия на Фало, прекъсване на аортната дъга, общ артериален ствол, дефект на междукамерната преграда и други. В зависимост от вида и тежестта на сърдечния дефект могат да се наблюдават посиняване на кожата и лигавиците, учестено или затруднено дишане, лесна уморяемост, затруднения при хранене, недостатъчно наддаване на тегло, сърдечен шум, отоци и други прояви на сърдечна недостатъчност
• нарушения на имунната система: недоразвитието или липсата на тимуса води до намален брой или нарушена функция на Т-лимфоцитите. Степента на имунния дефицит варира значително, като възможните прояви включват чести или продължително протичащи инфекции, повтарящи се инфекции на ушите, синусите и дихателните пътища, затруднено възстановяване след инфекция, гъбични инфекции, тежки или необичайни инфекции при изразен Т-клетъчен дефицит
• хипокалциемия: недоразвитието на паращитовидните жлези може да причини намалена секреция на паратхормон и понижаване на калция в кръвта. Хипокалциемията може да се прояви още в периода след раждането или при по-късен физиологичен стрес, например инфекция, операция или пубертет. Характерните симптоми включват мускулни крампи и спазми, треперене или потрепване на мускулите, мравучкане около устата или по крайниците, повишена нервно-мускулна възбудимост, гърчове, нарушения на сърдечния ритъм
• аномалии на небцето: при синдрома могат да се установят цепнатина на небцето, субмукозна цепнатина или велофарингеална недостатъчност, при която мекото небце не затваря правилно връзката между устната и носната кухина. Тези нарушения могат да доведат до затруднено сучене и преглъщане, връщане на храна или течности през носа, задавяне или кашлица по време на хранене, продължително хранене и недостатъчно наддаване, носов говор, неправилно произнасяне на определени звуци, забавено развитие на речта
• особености във външния вид: възможни са характерни, но често дискретни лицеви особености, като удължено лице, по-тясна или издължена форма на носа, малка долна челюст, ниско разположени или различно оформени уши, по-широко разстояние между очите, тесни очни цепки, асиметрия на лицето при плач
• други възможни прояви: синдромът може да засегне и други органи и системи и да причини намален слух или повтарящи се възпаления на средното ухо, зрителни нарушения, аномалии на бъбреците и пикочните пътища, заболявания на щитовидната жлеза, нисък ръст, сколиоза и други скелетни изменения, запек, гастроезофагеален рефлукс или други храносмилателни нарушения, промени в броя или функцията на тромбоцитите, нарушения на съня

При някои пациенти симптомите са леки и диагнозата се поставя по повод на затруднения в ученето, носов говор, хипокалциемия или изследване на друг засегнат член на семейството.

Усложнения

Усложненията при синдрома на Ди Джорджи зависят от засегнатите органи, тежестта на имунния дефицит и навременното провеждане на лечение и проследяване.

Тежките сърдечни дефекти могат да доведат до хроничен недостиг на кислород, сърдечна недостатъчност, нарушения на сърдечния ритъм, забавен растеж и ограничена физическа издръжливост.

Нарушеният Т-клетъчен имунитет повишава риска от продължителни или повтарящи се инфекции. При тежък имунен дефицит приложението на живи ваксини може да крие сериозен риск.

Значимото понижаване на калция може да причини тетания, гърчове и нарушения на сърдечния ритъм. Дори след нормализиране в ранното детство хипокалциемията може да се появи отново при инфекция, операция, пубертет, бременност или друго състояние с повишени потребности.

Аномалиите на небцето, нарушенията на преглъщането, гастроезофагеалният рефлукс и сърдечните проблеми могат да доведат до недостатъчен хранителен прием и забавено наддаване. При аспирация на храна или течности в дихателните пътища съществува риск от повтарящи се белодробни инфекции.

С възрастта нараства рискът от тревожни разстройства, разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност, разстройства от аутистичния спектър и депресия. През юношеството и зрелия живот е повишен и рискът от психотични разстройства, включително шизофрения.

Диагноза и изследвания

Диагнозата при синдром на Di George може да бъде подозирана при наличие на характерно съчетание от вроден сърдечен дефект, хипокалциемия, нарушения на имунната система, аномалии на небцето и особености в развитието. Поради голямото разнообразие на проявите някои пациенти се диагностицират в юношеска или зряла възраст.

Окончателното потвърждаване на синдрома на делеция 22q11.2 се извършва чрез генетично изследване.

След потвърждаване на диагнозата се препоръчва изследване на двамата родители. Това позволява да се определи дали делецията е възникнала спонтанно, или е наследена, и подпомага оценката на риска при бъдещи бременности.

Имунологичното изследване е необходимо дори при липса на чести инфекции, тъй като тежестта на имунния дефицит не може да бъде определена само по клиничната картина. Изследванията могат да включват пълна кръвна картина с диференциално броене, абсолютен брой на лимфоцитите, определяне на Т-, В- и NK-лимфоцитите чрез проточна цитометрия, оценка на серумни имуноглобулини.

За оценка на функцията на паращитовидните жлези и риска от хипокалциемия се изследват общ и йонизиран калций, фосфор, магнезий, паратхормон, витамин D, бъбречна функция. Калцият трябва да се проследява и при физиологичен стрес, включително тежка инфекция, операция, пубертет или бременност. Допълнително се изследват функцията на щитовидната жлеза, чернодробни и бъбречни показатели и други параметри според клиничните прояви.

След установяване на синдрома се извършва цялостна оценка за възможни органни аномалии, която може да включва електрокардиография и ехокардиография, образно изследване на аортната дъга и големите съдове при необходимост, ехография на бъбреци и пикочни пътища, изследване на слуха и зрението, оценка на небцето, говора и преглъщането, изследване за аспирация при кашлица или задавяне по време на хранене, оценка на растежа, двигателното и нервно-психичното развитие.

Диференциалната диагноза включва генетични и вродени заболявания, които могат да протичат със сърдечни аномалии, имунен дефицит, хипокалциемия, лицеви особености или нарушения на небцето, включително CHARGE синдром, делеции в други хромозомни участъци, синдром на Алажил, синдром на Кабуки, някои форми на изолиран вроден сърдечен дефект и други.

Лечение

Липсва етиологично лечение за синдрома на Di George. Терапията е индивидуална и е насочена към конкретните прояви и усложнения:

• лечение на сърдечните аномалии: вродените сърдечни дефекти се лекуват според вида и тежестта им. Възможни са медикаментозно стабилизиране, катетърни процедури и кардиохирургична корекция. Някои тежки аномалии изискват операция още в периода след раждането
• лечение на имунния дефицит: при лек или умерен Т-клетъчен дефицит често не е необходимо специфично имуностимулиращо лечение. Провеждат се периодични имунологични изследвания, своевременно лечение на инфекциите и при определени пациенти и наличие на показания профилактична антибиотична терапия. При недостатъчно образуване на антитела може да се приложи заместително лечение с имуноглобулини
• лечение на хипокалциемията: понижените нива на калций се коригират с калциеви препарати и витамин D. При хипопаратиреоидизъм често е необходима активна форма на витамин D, например калцитриол. Терапията се провежда под лабораторен контрол, тъй като прекомерното лечение може да причини повишаване на калция в кръвта или урината и увреждане на бъбреците. При тежка симптомна хипокалциемия с гърчове, тетания или сърдечни нарушения може да се наложи интравенозно приложение на калций
• лечение на нарушенията на небцето: при цепнатина на небцето или велофарингеална недостатъчност може да се извърши хирургична корекция. Преди интервенция се оценяват анатомията на дихателните пътища и разположението на кръвоносните съдове. При затруднено хранене се използват специални техники и приспособления, промяна на консистенцията на храната и терапия на преглъщането
• подкрепа на развитието и обучението: ранната интервенция включва физиотерапия, ерготерапия, логопедична работа и психологична подкрепа. При затруднения в ученето се изготвя индивидуален образователен план, съобразен със силните страни и потребностите на детето. Поведенческите и психичните нарушения се лекуват с подходящи психологични, образователни и медикаментозни методи. Новопоявили се промени в поведението, мисленето, съня или социалното функциониране изискват ранна оценка от специалист

В зависимост от проявите могат да бъдат необходими лечение на заболявания на щитовидната жлеза, проследяване на бъбречната функция, лечение на автоимунни заболявания, слухови апарати или хирургично лечение при слухови нарушения, стоматологични и ортодонтски грижи, лечение на сколиоза и други ортопедични проблеми, контрол на гастроезофагеален рефлукс, запек и нарушения на съня.

Прогноза

Прогнозата при синдрома на Di George се определя от тежестта на сърдечните аномалии, имунния дефицит, хипокалциемията и останалите органни нарушения. При ранна диагноза, подходящо лечение и редовно проследяване много пациенти достигат зряла възраст и водят пълноценен живот.

По-неблагоприятна е прогнозата при тежки сърдечни дефекти, пълна липса на тимус и сериозни инфекции. Състоянието е пожизнено и някои прояви, включително автоимунни, ендокринни и психични нарушения, могат да възникнат по-късно. Поради това е необходимо дългосрочно мултидисциплинарно наблюдение.

Изображения: freepik.com