Дребноклетъчен (дифузен) МКБ C83.0

› Въведение

› Епидемиология

› Етиология

› Класификация

› Патогенеза

› Клинична картина

› Диагноза

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Дребноклетъчният (дифузен) лимфом, наричан също в западната литература като SLL/CLL (SLL -  small lymphocytic lymphoma/CLL - chronic lymphocytic leukemia), представлява малигнено заболяване, засягащо кръвта и гъбестата тъкан на костния мозък. Терминът „хронична лимфоцитна левкемия“ произлиза от факта, че този вид левкемия прогресира по-бавно в сравнение с останалите видове левкемия.

Епидемиология

Американското дружество за борба с левкемията в Съединените щати представя следните данни за 2023г. относно дребноклетъчният лимфом:

• Регистрират се около 59 610 нови случая на левкемия и около 23 710 смъртни случая (всички видове левкемия)
• Новите случаи на CLL се равняват на 18 740
• Смъртните случаи на заболяването се равняват на около 4500

От изнесените данни може да се направи заключението, че хроничната лимфоидна левкемия представлява около една четвърт от всички новорегистрирани случаи на левкемия. Хроничната лимфоцитна левкемия е и най-често срещаният тип левкемия на запад, а рядко срещана в Япония и Китай.

Рискът от развитие на левкемия е малко по-висок при мъжете, в сравнение с жените. Заболяването засяга предимно възрастното население, като средната възраст на хората, които са диагностицирани, е около 70 години. Редки са случаите, при които SLL се наблюдава при хора, които не са преминали 40 годишна възраст, а още по-рядко се среща при деца.

Етиология

Точната етиология на дребноклетъчният лимфом не е известна. Като възможни рискови фактори се разглеждат:

• Генетична предразположеност                                                                 
• Йонизираща радиация
• Трансплантация на органи
• Хронични инфекции, ангажиращи лимфните структури
• Работа с инсектициди и промишлени отрови
• Автоимунни заболявания

Класификация

Според разпространението си в различните тъкани, органи и системи, както и според симптомите и синдромите, които ги придружават, дребноклетъчният лимфом може да се класифицира по следния начин:

• Стадий 0 – наблюдава се значителна лимфоцитоза без придружаващи признаци или симптоми на левкемия, стадият се определя същнао като ленив или бавнорастящ.
• Стадий 1 – изразена лимфоцитоза с увеличени лимфни възли
• Стадий 2 – изразена лимфоцитоза с увеличени лимфни възли, както и наличие на хепатоспленомегалия
• Стадий 3 – изразена лимфоцитоза с увеличени лимфни възли, наличие на хепатоспленомегалия и еритроцитопения
• Стадий 4 – изразена лимфоцитоза с увеличени лимфни възли, наличие на хепатоспленомегалия, еритроцито- и тромбоцитопения

Хроничната лимфоцитна левкемия се описва също и като:

• Асимптоматична ХЛЛ – заболяването не причинява никакви или малко оплаквания
• Симптоматична(прогресираща) ХЛЛ – заболяването протича с изразена симптоматика, видима и в направените диференциално-диагностични изследвания
• Рефрактерна(повтаряща се) ХЛЛ
• Неповлияваща се ХЛЛ от лечението

Патогенеза

Дребноклетъчният лимфом или хроничната лимфоцитна левкемия се характеризира с прогресивно натрупване на злокачествени фенотипно зрели В-лимфоцити. Костният мозък произвежда стволови кръвни клетки, които са незрели. Те претърпяват своето развитие с течение на времето, като кръвните стволови клетки могат да се превърнат в миелоидна или лимфоидна стволова клетка. От своя страна миелоидните стволови клетки могат да дадат еритроцити, гранулоцити или тромбоцити, а лимфоидните стволови клетки първо се превръщат в лимфобластни клетки, а след това в В-лимфоцити, Т-лимфоцити или естествени клетки убийци.

При SLL CD5+ клетките претърпяват малигнена трансформация. В-клетките се активират непрекъснато чрез придобиване на мутации, водещи до моноклонална В-клетъчна лимфоцитоза, като по-нататъшната онкогенна трансформация и допълнителни аномалии водят до хронична лимфоцитна левкемия. Натрупването на лимфоцитите първоначално се осъществява в костния мозък, а по-късно в лимфни възли и други лимфоидни тъкани, като в крайна сметка целия патогенетичен механизъм води до развитието на хепатоспленомегалия, както и появата на системни симптоми като умора, треска, нежелана загуба на тегло и други.

Клинична картина

Голяма част от пациентите с хронична лимфоцитна левкемия не проявяват симптоматика, която по някакъв начин да манифестира в началото на заболяването. С напредването му, обаче, клиничната картина, която се наблюдава, може да включва:

• Увеличени лимфни възли, палпаторно неболезнени
• Хронична умора
• Фебрилитет
• Болка в горен ляв квадрант на коремната кухина поради настъпващо увеличение на далака
• Нощно изпотяване
• Поява на петехии(плоски, тъмночервени петна, причинени от хеморагии)
• Чести, персистиращи инфекции

Усложненията, придружаващи ХЛЛ, могат да включват повишена чувствителност към инфекции , особено към дихателните, повишен риск от други малигнени заболявания(малигнен меланом на кожата, белодробен карцином, стомашен карцином, карцином на дебелото черво и др.), синдром на Рихтер, развитие на вторичен имунен дефицит.

Диагноза

Диагнозата дребноклетъчен лимфом се поставя въз основа на клинични и параклинични изследвания, сред които са:

• Физикален преглед и анамнеза, снета по данни на пациента – по време на прегледа целенасочено се търсят увеличени лимфни възли и тяхната болезненост при палпация ако има такава, а също и цялостни изменения като фебрилност, наличие на петехии и други. Изяснява се дали пациентът е бил в миналото с друга патология на кръвната и лимфната системи, както и генетична предизпозиция.
• Изследване на диференциална кръвна картина – при нея се проследяват броят на еритроцитите и тромбоцитите, броят и видът на белите кръвни клетки, количеството хемоглобин в кръвта и т.н.
• Серумно изследване на имуноглобулините – измерват се специфични видове имуноглобулини в кръвта
• Тестове за генни мутации в гена TP53 или IgVH
• Образни методи на изследване – СТ/ РЕТ-СТ или MRT

Диференциална диагноза на дребноклетъчния лимфом може да се направи с:

• Мантелноклетъчен лимфом
• Пролимфоцитна левкемия
• Едроклетъчна лимфоцитна левкемия
• Остра лимфобластна левкемия
• Преходна лимфоцитоза

Лечение

Няколко са методиките, които се прилагат за лечение на дребноклетъчен лимфом. Те включват:

• „Watchful waiting“ или т.нар. бдително наблюдение на заболяването – състои се в активно проследяване състоянието на пациента като лечение не се провежда до момента, в който не се манифестират нови признаци или симптоми. Методът се ползва предимно за асимптоматична и симптоматична или прогресивна хронична лимфоцитна левкемия.
• Таргетна терапия – при нея се използват лекарствени средства или други препарати с цел атакуване на специфични ракови клетки. Таргетната терапия обикновено причинява по-малко вреда на незасегнатите клетки, в сравнение с химио- или лъчетерапията. Основните терапевтични подходи, които се използват, са три – терапия с инхибитор на тирозин киназата, терапия с инхибитори на BCL2, терапия с моноклонални антитела.
• Химиотерапия – при нея се използват специални вещества, наречени химиотерапевтици, чиято основна цел е спиране растежа на малигнените клетки чрез различни механизми. Химиотерапията може да се извършва както с единичен препарат, така и с повече от един, като в последния случай говороим за комбинирана химиотерапия.
• Лъчева терапия – при нея се използват високоенергийни рентгенови лъчи или други видове радиация за предотвратяване растежа на нови ракови клетки. Основните цели на външната лъчева терапия са свързани с намаляване на болката, асоциирана с палпаторно болезнените лимфни възли, както и прогресивната хипертрофия на далака.
• Биологична терапия – ползват се предимно два метода. Първият се свързва с комбинирането на леналидомид с ритуксимаб при пациенти с хронична лимфоцитна левкемия, като може да се използват и самостоятелна, а вторият с CAR-T клетъчна терапия.
• Трансплантация на костен мозък или периферни кръвни стволови клетки – независимо какво лечение се прилага при SLL се увреждат и унищожават и здрави клетки. По тази причина стволовите клетки се отстраняват от пациента или подходящ донор, замразяват се и се съхраняват. Със завършване на терапията, съхранените стволови клетки се връщат чрез инфузия на пациента обратно, като основният им ефект е свързан с растежа и възстановяването на кръвните клетки в тялото.

Последващата поддържаща терапия включва:

• Хемотрансфузия
• Трансфузия на тромбоцити и тромбоцитни препарати, свързани с тромбоцитопенията
• Курс от антимикробни и/или антибиотични средства за борба с бактериални, гъбични или вирусни инфекции. Важно уточнение е, че антибиотичната терапия, която се провежда, трябва да бъде бактерицидна поради наличната неутропения и хипогамаглобулинемия.
• Гама-глобулинови инфузии – при пациенти с хипогамаглобулинемия и рефрактерни инфекции, или профилактично, когато се наблюдават повече от две тежко протичащи инфекции в рамките на 6 месеца.

Прогноза

Историята на дребноклетъчният лимфом е силно променлива. Преживяемостта варира от около 2 до повече от 20 години, с медиана от около 10 години. Прогностични характеристика на ХЛЛ включват:

• Време за удвояване на лимфоцитите – броят на месеците, необходими за удвояването на абсолютния брой лимфоцити. При нелекуваните пациенти с време за удвояване на лимфоцитите по-малко от 12 месеца се наблюдава по-агресивно протичане на заболяването.  
• Специфични генетични аномалии – включват del(17p) и del(11q).

Изображения: VashiDonsk at the English Wikipedia, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons; Nephron, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons