Хепатобластом МКБ C22.2

› Въведение

› Какво представлява

› Епидемиология

› Етиология

› Рискови фактори

› Патофизиология

› Клинична картина

› Диагноза

› Стадии

› Диференциална диагноза

› Лечение

› Усложнения

› Прогноза

Въведение

Хепатобластомът е рядка форма на рак на черния дроб, която засяга бебета и малки деца. Точната причина за злокачественото новообразувание не е ясна. Честите симптоми включват болка в корема, бучка в дясната част на корема на детето и неочаквана загуба на тегло. Лечението често е химиотерапия, последвана от операция.

Какво представлява?

Хепатобластомът е злокачествен тумор на черния дроб, който се среща при бебета и деца и е съставен от тъкан, наподобяваща фетални чернодробни клетки, зрели чернодробни клетки или клетки на жлъчните пътища. Обикновено се проявява с коремна маса. Заболяването се диагностицира най-често през първите три години от живота на детето. Нивата на алфа-фетопротеин (AFP) обикновено са повишени, но когато AFP не е повишен при поставяне на диагнозата, прогнозата е лоша.

Това е най-често срещаният първичен злокачествен чернодробен тумор при педиатрични пациенти, най-вече през първите 2 години от живота. въпреки че е сравнително рядък педиатричен тумор.

Пациентите обикновено са асимптоматични при поставяне на диагнозата. В резултат на това заболяването често е напреднало при поставяне на диагнозата.

През последните 3 десетилетия лечението се е усъвършенствало и неоадювантната химиотерапия вече е стандартът за лечение в повечето случаи. Неоадювантната химиотерапия и хирургичната резекция водят до процент на излекуване от приблизително 70%, което е значително подобрение спрямо мрачните 30% процент на излекуване през 70-те години на миналия век.

Прогнозата се основава на много фактори, включително нива на алфа-фетопротеин, възраст към момента на поставяне на диагнозата, пълнота на резекцията и клиничен стадий на заболяването.

Епидемиология

Хепатобластомът е най-честият чернодробен тумор при деца до 4-годишна възраст - 79% от всички тумори на черния дроб при деца и почти две трети от първичните злокачествени тумори на черния дроб в тази възрастова група. Представлява приблизително 1% от всички педиатрични тумори.

Хепатобластомът обикновено засяга деца под 3 години, а средната възраст при поставяне на диагнозата е 1 година. Хепатобластомът се диагностицира много рядко в юношеска възраст и е изключително рядък при възрастни. Понякога в лезии на хепатоцелуларен карцином се откриват гнезда от хепатобластомни клетки; това е по-често при възрастни, отколкото при деца. По-големите деца и възрастните са с тенденция за по-лоша прогноза.

Мъжкият пол обикновено е засегнат по-често в сравнение с женския в съотношение 1,7:1. Съотношението е малко по-високо в Европа (1,6-3,3:1) и Тайван (2,9:1). Честотата на заболеваемост бавно се увеличава в Северна Америка и Европа.

Етиология

Хепатобластомът се причинява от определени промени в начина, по който функционират чернодробните клетки, особено как те растат и се делят на нови клетки. Често точната причина за тези промени е неизвестна.

Повечето тумори са спорадични, но една трета от случаите могат да бъдат свързани с болестта на Беквит-Вайдеман (Beckwith-Weidemann), фамилна аденоматозна полипоза (FAP), синдром на Едуардс (тризомия 18), нефробластом и синдром на Даун.

Най-често срещаната генетична мутация включва Wnt сигналния път, което води до натрупване на бета-катенин - тези мутации присъстват в по-висок процент от спорадичните случаи. Чрез имунохистохимия бета-катенинът обикновено показва мембранен модел на оцветяване при по-диференцираните фетални типове и ядрен модел на оцветяване при по-малко диференцираните хистологични типове. В агресивни случаи е показано активиране на TERT (човешка теломеразна обратна транскриптаза) и MYC сигнализация.

Рискови фактори

Рисков фактор е всичко, което увеличава шанса за развитие на заболяване. Не всяко дете с един или повече от тези рискови фактори ще развие хепатобластом, както и заболяването ще се развие при някои деца, които нямат известен рисков фактор.

Следните синдроми или състояния са рискови фактори за хепатобластом:

• Синдром на Айкарди (Aicardi) - който причинява малформации в мозъка на детето и други части на тялото му
• Синдром на Беквит-Видеман (Beckwith-Wiedemann) - характеризира се с комбинация от тумор на Wilms, бъбречна недостатъчност, вродени малформации на пикочо-половата система и вродени аномалии на тестисите или яйчниците
• Блиарна атрезия - блокира жлъчните пътища на бебето и уврежда черния дроб
• Хемихиперплазия - състояние, характеризиращо се с по-бърз растеж на крайник от едната страна на тялото, в сравнение с другата страна
• Фамилна аденоматозна полипоза - причинява голям брой предракови полипи в дебелото черво
• Болест на съхранението на гликоген
• Синдром на Симпсън-Голаби-Бемел (Simpson-Golabi-Behmel) - причинява аномалии в черния дроб и други органи на децата
• Определени генетични промени, като например тризомия 18 (синдром на Едуардс) - засяга начина, по който тялото на детето се развива и расте
• Много ниско тегло при раждане (тегло при раждане под 2408 грама)
• Преждевременно раждане (раждане в 37-ма гестационна седмица)
• Прееклампсия и тютюнопушене от страна на родителите преди и по време на бременност
• Други фактори - кислородна терапия, някои лекарства (фуроземид), радиация и пълно парентерално хранене

Патофизиология

Хепатобластомът представлява солидна, добре ограничена, по-често солитарна (единична) и по-рядко множествена злокачествена лезия, покрита от псевдокапсула.

Хепатобластомите произхождат от незрели чернодробни прекурсорни клетки, обикновено са унифокални, засягат десния лоб на черния дроб по-често от левия и могат да метастазират.

Изображение: magnific.com

Метастазират най-често в бели дробове и porta hepatis, костните метастази са много редки. Ангажиране на ЦНС се съобщава при диагностицирането и по време на рецидив.

Категоризират се в два типа: „епителен тип“ и „смесен епителен/мезенхимен тип“.

Клинична картина

Клинично хепатобластомът се презентира като асимптоматична коремна маса, открита при рутинен медицински преглед или случайно от родителите и която възниква в десния лоб на черния дроб в 55% до 60% от случаите. Бързото уголемяване на тези тумори рядко води до руптура на тумора и кръвоизлив. Туморите могат да достигнат размер до 25 см. Повечето тумори са единични; въпреки това, до 15% от тях са мултифокални.

Някои случаи са свързани с неспецифични симптоми като

• загуба на апетит и тегло
• болка в корема
• анемия
• повишена температура
• повръщане и жълтеница
• забавяне на растежа

Значително повишаване на алфа-фетопротеина (AFP) се наблюдава при 90% от пациентите и рядко може да се появи паранеопластичен синдром.

Възможно е да се установят и:

• Хемихиперплазия: Случайна находка при приблизително 10% от пациентите
• Изосексуално преждевременно развитие: Уголемяване на пениса и тестисите без пубисно окосмяване се наблюдава при пациенти с тумори, които секретират β субединицата на човешкия хорионгонадотропин (β-hCG)
• Късни прояви на синдрома на Беквит-Видеман (Beckwith-Wiedemann): Рядко; включват хипоплазия на средната част на лицето и цепковидни вдлъбнатини на ушната мида
• Деформации на стъпалото (криви крачета, talipes equinovarus)
• Персистиращ ductus arteriosus
• Тетралогия на Фало
• Екстрахепатална билиарна атрезия
• Бъбречни аномалии (диспластичен бъбрек, подковообразен бъбрек)
• Цепнато небце (вълча уста)
• Дисплазия на ушните миди
• Синдром на Голдънхар (Goldenhar)
• Синдром на Прадер-Уили
• Дивертикул на Мекел
• Синдром на Симпсън-Голаби-Бемел (Simpson-Golabi-Behme)
• Синдром на Сото (Sotto)
• Симптоми, свързани с остеопения: Тежка остеопения е налице при повечето пациенти, но с изключение на патологична фрактура, симптомите са редки
• Симптоми на остър корем: Рядко при руптура на тумора
• Тежка анемия: В някои случаи в резултат на руптура на тумора и кръвоизлив

При пациенти със синдром на Beckwith-Wiedemann и тези с хемихипертрофия трябва да се проследява серумното ниво на алфа-фетопротеин (AFP) и да се извършва коремна ехография на всеки 3 месеца до навършване на 4-годишна възраст. Препоръчва се проследяването на тези пациенти да продължи до навършване на 7 години, поради риск от възникване на тумор на Wilms (нефробластом).

Диагноза

Изображение: Melinda Smith MD, West Virginia University, CC BY-NC-ND 4.0

Диагнозата на хепатобластом се поставя на базата на данни от анамнезата, личната и семейната медицинска история на детето и проведения физикален преглед, след което се пристъпва към следните изследвания:

• Изследване на алфа-фетопротеин (AFP) - вещество, произвеждано от черния дроб. Алфа-фетопротеинът (AFP) се използва като биомаркер, който помага за определяне на наличието на рак на черния дроб при деца. При раждането бебетата имат относително високи нива на AFP, които спадат до нормалните нива за възрастни до втората година от живота. Нормалното ниво на AFP при деца е по-ниско от 50 нанограма на милилитър (ng/ml) и 10 ng/ml при възрастни. Ниво на AFP по-високо от 500 ng/ml е значителен индикатор за хепатобластом. AFP се използва и като индикатор за успех на лечението. Ако лечението е успешно за отстраняване на рака, се очаква нивото на AFP да се върне към нормалното.
• Пълна кръвна картина (ПКК) - брой червени кръвни клетки, бели кръвни клетки и тромбоцити, количество хемоглобин.
• Кръвни биохимични изследвания - лабораторни тестове за оценка функцията на черния дроб (чернодробни ензими, албумин, билирубин, протромбиново време, коагулационни фактори)
• Образни изследвания - ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), компютърна томография (КТ), ехография, рентгенография за визуализиране на туморна маса в черния дроб и наличието на разсейки (метастази) в други органи
• Биопсия - проба от тъкан, която се отстранява и се изследва под микроскоп. Тънкоиглена аспирационна биопсия под ехографски контрол осигурява поставянето на окончателна диагноза и подпомага съставянето на оптимален план за лечение.
• Имунохистохимия - използва се за проверка на определена генна мутация, за подпомагане на диагностицирането на рак и за разграничаване на един вид рак от друг вид рак. Този тест може да се използва за търсене на промени в гена INI1.
• Тест за ген SMARCB1 - изследването за ген SMARCB1 е лабораторен тест, при който проба от кръв или тъкан се изследва за определени промени в гена SMARCB1.

Изображение: Nephron, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons

Стадии на хепатобластома

Стадият на рака описва степента на разпространение на рака в тялото, особено дали ракът се е разпространил от мястото, където първоначално се е образувал, към други части на тялото.

При хепатобластома групите PRETEXT и POSTTEXT се използват вместо стадий, за да се планира лечение. Резултатите от тестовете и процедурите, извършени за откриване, диагностициране и установяване дали ракът се е разпространил, се използват за определяне на групите PRETEXT и POSTTEXT:

• Групата PRETEXT описва тумора, преди пациентът да получи каквото и да е лечение.
• Групата POSTTEXT описва тумора, след като пациентът е преминал лечение, като неоадювантна химиотерапия.

Черният дроб е разделен на четири секции за двете групировъчни системи. Групите PRETEXT и POSTTEXT се класифицират по броя на чернодробните секции с тумори. Има четири групи PRETEXT и POSTTEXT:

• Група I: Рак се открива в една част от черния дроб, но няма в другите три части.
• Група II: Рак се открива в една или две части от черния дроб. Две части от черния дроб, които са една до друга, нямат рак в тях.
• Група III: Рак се открива в три части от черния дроб и една част няма рак. / Рак се открива в две части от черния дроб, а две части, които не са една до друга, нямат рак в тях.
• Група IV: Рак се открива и в четирите части от черния дроб.

Разработена е система от The Children’s Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC) за стадиране и стратификация на риска, предназначена да стандартизира оценката на този тумор по целия свят. Тази нова система за стадиране се означава като CHIC-HS (Children’s Hepatic Tumors International Collaboration - Hepatoblastoma Stratification) и включва потвърдени прогностични фактори от предишни системи за стратификация на риска с нови допълнителни фактори за стратифициране на пациентите в 4 рискови групи.

Установено е, че с най-предиктивните маркери са нивата на AFP, възрастта на пациента, групата по степен на заболяване преди лечението (PRETEXT) (I, II, III или IV), наличието на метастази и анотационният фактор PRETEXT. Групата PRETEXT се основава на разпространението на тумора в черния дроб. Анотационният фактор PRETEXT се определя като положителен, ако е налице поне един от следните 5 фактора: засягане на празната вена или и трите чернодробни вени, или и двете (V); засягане на порталната бифуркация или и двете дясна и лява портални вени, или и двете (P); екстрахепатално съседно разпространение на тумора (E); мултифокален чернодробен тумор (F); руптура на тумора при поставяне на диагнозата (R).

Диференциална диагноза

Диференциалната диагноза включва хепатоцелуларен карцином (HCC), фокална нодуларна хиперплазия, чернодробен аденом, лимфом и метастази. HCC може да изглежда подобно на макротрабекуларния подтип на хепатобластома, но обикновено засяга възрастна популация от пациенти с рискови фактори като метаболитни нарушения, чернодробна цироза или детска хепатит B инфекция. Фокалната нодуларна хиперплазия обикновено засяга по-големи деца и възрастни. Чернодробният аденом може да наподобява чисти фетални хепатобластоми; те обаче рядко се срещат при лица под 5-годишна възраст, освен ако нямат подлежащо метаболитно разстройство.

Лечение

Хирургичната резекция е основният метод на лечение, като резектабилността на тумора определя необходимостта от неоадювантна или адювантна химиотерапия. При манифестация приблизително 60% от туморите са неоперабилни (които не могат да бъдат отстранени). Ако неоперабилният тумор и химиотерапията не успеят да свият до резектабилен размер, може да се извърши чернодробна трансплантация, която има добра дългосрочна преживяемост. Ползата от лъчетерапията е неясна, като някои неоперабилни случаи реагират добре.

Нивата на алфа-фетопротеин са полезни за проследяване на успеха от хирургичното лечение и дали туморът е метастазирал.

Усложнения

Усложненията могат да включват:

• Руптура на интраперитонеален тумор
• Усложнения, свързани с химиотерапията
• Усложнения след трансплантация
• Психосоциални ефекти от лечението и болезнените процедури

Лечението на хепатобластома може да причини късни последици - започват 6 месеца или по-късно след лечението и продължават месеци или години. Късните ефекти от лечението могат да включват:

• Физически проблеми, които засягат чернодробната функция или слуха
• Промени в настроението, чувствата и психичното здраве
• Промени в способността за мислене, учене и запомняне на информация
• Вторични видове рак (нови видове рак)

Някои късни ефекти могат да бъдат лекувани или контролирани.

Прогноза

Прогнозата се основава на множество фактори, включително възраст на поставяне на диагнозата, метастази, нива на алфа фетален протеин (AFP), хистологичен подтип, пълнота на резекция и клиничен стадий на заболяването. Добре диференцираният фетален подтип е свързан с по-добра прогноза в сравнение с дребноклетъчния недиференциран и макротрабекуларен, които са свързани с неблагоприятна прогноза. Хистологичният подтип е само прогностично ценен преди лечение с химиотерапия. Алфа-фетопротеинът обикновено е висок при диагностициране, но значителен спад след неоадювантна химиотерапия предвещава по-добър отговор към лечението.

Първичната чернодробна трансплантация осигурява висок, дългосрочен процент на преживяемост без заболяване в диапазона от 80%, а в случаи на пълно отстраняване на тумора и адювантна химиотерапия процентът на преживяемост достига 100%. Наличието на метастази е най-силният прогностичен фактор за лоша прогноза.

Заглавно изображение: magnific.com