Директни инхибитори на фактор Xa (Direct factor Xa inhibitors) | ATC B01AF

Директните инхибитори на фактор Ха представляват клас антикоагуланти, които директно действат върху фактор Х от коагулационната каскада, без да използват антитромбин като медиатор. Предимството на тази група препарати е, че те имат предвидими ефекти, не се изисква често мониториране на дозата и нейната промяна, могат да бъдат прилагани перорално и имат малко известни лекарствени взаимодействия.

Показания за употреба

Директните инхибитори на фактор Ха имат следните приложения:

• Неклапно предсърдно мъждене (неравномерен сърдечен ритъм, причинен от свръхналягане или разтягане на сърдечните камери)
• Венозен тромбоемболизъм (кръвен съсирек, който започва във вена)
• Намаляване на повтаряща се дълбока венозна тромбоза (кръвни съсиреци в дълбоките вени, обикновено в долни крайници) и белодробен емболизъм (запушване на една от белодробните артерии в белите дробове)
• Профилактика след операция за смяна на колянна или тазобедрената става

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към директни инхибитори на фактор Ха.
• Активно, клинично значимо кървене.
• Лезия или състояние, ако бъде счетено, че представлява значим риск за голямо кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени неоплазми с висок риск за кървене, скорошно нараняване на главния или гръбначния мозък, скорошна операция на главния мозък, гръбначния мозък или очите, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или суспектни езофагеални варици, артеровенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии.
• Едновременното лечение с други антикоагуланти, например нефракциониран хепарин (НФХ), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин и други), производни на хепарина (фондапаринукс и други), перорални антикоагуланти (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан и други), освен при специфични обстоятелства за смяна на лечението с антикоагулант или когато НФХ се прилага в дози, необходими за поддържането на отворен централен венозен или артериален катетър.
• Едновременно лечение на остър коронарен синдром с антиагрегантна терапия при пациенти с предходен инсулт или преходен исхемичен пристъп.
• Съпътстващо лечение на коронарна артериална болест/периферна артериална болест с ацетилсалицилова киселина при пациенти с предишен хеморагичен или лакунарен инсулт, или всякакъв инсулт в рамките на един месец.
• Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и С.

Предупреждения и предпазни мерки

Препоръчва се клинично наблюдение съответстващо на провежданата антикоагулация в хода на целия период на лечение.

Риск от хеморагия

Както и с други антикоагуланти, пациентите, които приемат директни инхибитори на фактор Ха, трябва да се наблюдават внимателно за признаци на кървене. Препоръчва се употребата с повишено внимание при състояния с повишен риск за хеморагия. Приложението трябва да се преустанови при поява на тежка хеморагия.

Бъбречно увреждане

При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута) е възможно плазмените нива на директни инхибитори на фактор Ха да бъдат значително повишени (средно 1,6 пъти), което може да доведе до повишен риск от кървене. Те трябва да се прилагат внимателно при пациенти с креатининов клирънс 15-29 милилитра/минута. Не се препоръчва употребата при пациенти с креатининов клирънс под 15 милилитра/минута. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-49 милилитра/минута), които получават едновременно други лекарства, повишаващи плазмените концентрации, ривароксабан трябва да се прилага внимателно.

Други рискови фактори за кървене

Директните инхибитори на фактор Ха не се препоръчват при пациенти с повишен риск от кървене, като:

• вродени или придобити нарушения в кръвосъсирването
• неконтролирана тежка артериална хипертония
• друго стомашно-чревно заболяване без активно разязвяване, което потенциално може да доведе до усложнения с кървене (напр. възпалително заболяване на червата, езофагит, гастрит и гастро-езофагеална рефлуксна болест)
• съдова ретинопатия
• бронхиектазии или анамнеза за кървене в белия дроб.

Пациенти с раково заболяване

Пациентите със злокачествено заболяване може едновременно да са изложени и на по-висок риск от кървене и тромбоза. Индивидуалната полза от антитромботичното лечение трябва да се прецени спрямо риска от кървене при пациенти с активно раково заболяване в зависимост от локацията на тумора, антинеопластичната терапия и стадия на заболяването. Туморите, разположени в стомашно-чревния или пикочно-половия тракт, са свързани с повишен риск от кървене по време на терапията с директни инхибитори на фактор Ха.

Пациенти с клапни протези

Директните инхибитори на фактор Ха не трябва да се използва за тромбопрофилактика при пациенти, които наскоро са преминали транскатетърна смяна на аортната клапа. Безопасността и ефикасността не са проучени при пациенти със сърдечно клапно протезиране.

Пациенти с антифосфолипиден синдром

Директно действащи перорални антикоагуланти, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с директно действащи перорални антикоагуланти може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.

Хирургично лечение на фрактури на бедрената кост

Директните инхибитори на фактор Ха не са изследвани в рамките на интервенционални клинични проучвания за проучване на ефикасността и безопасността при пациенти, подложени на хирургично лечение на фрактури на бедрената кост. Хемодинамично нестабилни пациенти с белодробна емболия или пациенти, които се нуждаят от тромболиза или белодробна емболектомия. Директните инхибитори на фактор Ха не се препоръчва като алтернатива на нефракционирания хепарин при пациенти с белодробен емболизъм, които са хемодинамично нестабилни или на които може да се направи тромболиза или белодробна емболектомия.

Спинална/епидурална анестезия или пункция

При прилагане на невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или при спинална/епидурална пункция пациентите, лекувани с антиагрегантни средства като профилактика срещу тромбоемболични усложнения, са с повишен риск за развитие на епидурални или спинални хематоми, които биха могли да доведат до продължителна или постоянна парализа. Рискът от подобни събития може да е повишен при използването на трайни епидурални катетри в постоперативния период или при едновременното използване на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Също така рискът може да бъде повишен при травматична или неколкократна епидурална или спинална пункция. Пациентите трябва да бъдат следени редовно за признаци и симптоми на неврологично увреждане (напр. изтръпване или слабост в краката, чревна дисфункция или дисфункция на пикочния мехур).

Поставянето или премахването на епидурален катетър или лумбална пункция се извършва най-добре, когато антикоагулантния ефект на директните инхибитори на фактор Ха се оценява като нисък.

Нежелани лекарствени ефекти

Страничните ефекти включват кървене: най-често от носа, стомашно-чревния тракт и пикочно-половата система. В сравнение с риска от кървене при употреба на варфарин, директните инхибитори на фактор Ха имат по-висок риск от гастроинтестинално кървене, но по-нисък риск от голямо кървене или кървене в мозъка. Други странични ефекти включват стомашно разстройство, световъртеж, анемия и повишаване на чернодробните ензими.

Бременност и кърмене

Безопасността и ефикасността на директните инхибитори на фактор Ха при бременни жени не са установени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Поради потенциалната репродуктивна токсичност, присъщия риск от кървене и данните, показващи, че преминава през плацентата, директните инхибитори на фактор Ха е противопоказан по време на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да избягват да забременяват по време на лечението.

Безопасността и ефикасността при кърмещи жени не са установени. Проучванията при животни показват, че директните инхибитори на фактор Ха се секретира в млякото. По тази причина са противопоказани в периода на кърмене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията.

Симптоми на предозиране

Предозирането на директни инхибитори на фактор Xa може да доведе до повишен риск от кървене. В случай на хеморагични усложнения, лечението трябва да бъде прекратено и източникът на кървене да се установи. Трябва да се обмисли възможността за прилагане на подходящо лечение, например хирургична хемостаза, трансфузия на прясно замразена плазма или прилагането на неутрализиращо средство спрямо директни инхибитори на фактор Xa.

Лекарствени взаимодействия

Рискът от кървене се увеличава, ако се използва едновременно с други лекарства за разреждане на кръвта като нестероидни противовъзпалителни лекарства, антитромбоцитни лекарства и хепарин. Ефектите на разреждане на кръвта могат да бъдат намалени, ако се използват едновременно с рифампицин и фенитоин, и увеличени с флуконазол. В сравнение с варфарин те имат по-малко взаимодействия с други лекарства.

Фармакологични характеристики

Директните инхибитори на фактор Ха блокират ензима, наречен фактор Ха, предотвратявайки превръщането на протромбина в тромбин в крайния общ път на образуване на съсирек във вените и сърцето.

Те имат бързо начало и оттегляне на действие. Това означава, че често е възможно да се прекрати приема им 12 до 48 часа преди операцията и да се възобнови малко след операцията. За разлика от тях, варфаринът и фенпрокумонът често се поставят на пауза до една седмица преди операцията, а хепарините с ниско молекулно тегло се използват за „преодоляване“ на терапевтичната разлика, обикновено за няколко седмици.

Също за разлика от варфарин и фенпрокумон, директните инхибитори на фактор Ха не изискват често проследяване на протромбиновото време (INR) и корекция на дозата.

Дозировка и начин на употреба

Директните инхибитори на фактор Ха се предлагат в перорална форма като таблетки. Дозировката зависи от показанията за лечение, възрастта на пациента, серумния креатинин и телесното тегло.

Заглавно изображение: CCO Public domain