апиксабан (apixaban) | ATC B01AF02

Апиксабан е антикоагулантно лекарство, използвано за лечение и предотвратяване на образуването на кръвни съсиреци и за предотвратяване на инсулт при хора с неклапно предсърдно мъждене чрез директно инхибиране на фактор Ха.

Показания за употреба

Апиксабан е показан за следното:

• За намаляване на риска от инсулт и емболия при хора с неклапно предсърдно мъждене.
• Профилактика на дълбока венозна тромбоза (ДВТ). Последната може да доведе до белодробна емболия (БE) при пациенти с операция за смяна на колянна или тазобедрената става.
• Лечение както на ДВТ, така и на БЕ.
• За намаляване на риска от повтарящи се ДВТ и БE след първоначална терапия.

Апиксабан е показан за предотвратяване на венозни тромбоемболични събития при възрастни, които са претърпели планова операция за смяна на тазобедрената или колянната става, за предотвратяване на инсулт и системен емболизъм при възрастни с неклапно предсърдно мъждене с едно или повече рискови фактори, за лечение на дълбока венозна тромбоза и белодробна емболия при възрастни, както и за предотвратяване на повтарящи се ДВТ и БE при възрастни.

Апиксабан се препоръчва от Националния институт за здравеопазване и клинични постижения за превенция на инсулт и системен емболизъм при хора с неклапно предсърдно мъждене и поне един от следните рискови фактори: предишен инсулт или преходна исхемична атака, възраст 75 години или повече, захарен диабет или симптоматична сърдечна недостатъчност.

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към апиксабан.
• Клинично значимо активно кървене.
• Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене.
• Лезия или състояние, които се оценяват като значим риск за масивно кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, скорошна мозъчна или гръбначна травма, наскоро извършена мозъчна, гръбначна или офталмологична операция, скорошен вътречерепен кръвоизлив, известни или подозирани езофагеални варици, артерио-венозни малформации, съдови аневризми или тежки интраспинални или интрецеребрални съдови аномалии.

Съпътстващо лечение с всяко друго противосъсирващо средство, например нефракциониран хепарин (UFH), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин), хепаринови деривати (фондапаринукс и други), перорални антикоагуланти (варфарин, ривароксабан, дабигатран и други), освен в конкретни случаи на преминаване от едно антикоагулантно лечение на друго, когато нефракциониран хепарин се прилага в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър, или когато нефракционирания хепарин се прилага по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене.

Предупреждения и предпазни мерки

Риск от кръвоизлив

Както и при другите антикоагуланти, пациентите лекувани с апиксабан, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за признаци на кървене. Препоръчва се внимателното му приложение при заболявания с повишен риск от кръвоизлив. Употребата на апиксабан трябва да бъде преустановена, ако настъпи тежка хеморагия.

Въпреки че лечението с апиксабан не изисква рутинно проследяване на експозицията, калибриран метод за количествено определяне на антифактор Xa може да бъде полезен при извънредни ситуации, където информацията за експозиция на апиксабан може да помогне за вземането на информирани клинични решения, например предозиране и спешна операция.

Налично е средство за неутрализиране на антифактор Xa активността на апиксабан.

Взаимодействие с други лекарствени продукти, имащи ефект върху хемостазата

Едновременното приложение с всеки друг антикоагулант е противопоказано поради увеличения риск от кървене. Едновременното приложение на апиксабан с антитромботични средства увеличава риска от кървене. Необходимо е внимание, ако пациентите се лекуват едновременно със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина (SSRI) или инхибитори на обратното захващане на серотонин и норадреналин (SNRI), или нестероидни противовъзпалителни лекарствени продукти (НСПВС), включително ацетилсалицилова киселина.

Други инхибитори на тромбоцитната агрегация не се препоръчват едновременно с апиксабан след операция.

При пациенти с предсърдно мъждене и състояния, които налагат моно или двойна антитромбоцитна терапия, трябва да се направи внимателна оценка на потенциалните ползи спрямо потенциалните рискове, преди да се комбинира това лечение с апиксабан.

Употреба на тромболитични средства за лечение на остър исхемичен инсулт

Има много ограничен опит с употребата на тромболитични средства за лечение на остър исхемичен инсулт при пациенти, на които е прилаган апиксабан.

Пациенти със сърдечно клапно протезиране

Безопасността и ефикасността на апиксабан не са проучени при пациенти със сърдечно клапно протезиране, със или без предсърдно мъждене. Поради тази причина употребата на апиксабанне се препоръчва при такива условия.

Пациенти с антифосфолипиден синдром

Директно действащи перорални антикоагуланти, включително апиксабан, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с действащи перорални антикоагуланти може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.

Операция и инвазивни процедури

Апиксабан трябва да бъде спрян поне 48 часа преди елективна хирургия или инвазивни процедури с умерен или висок риск от кървене. Това включва интервенции, за които възможността от клинично значимо кървене не може да бъде изключена или за които рискът от кървене би бил неприемлив. Апиксабан трябва да бъде спрян поне 24 часа преди елективна хирургия или инвазивни
процедури с нисък риск от кървене. Това включва интервенции, за които всяко кървене, което се появява се очаква да е минимално, неклинично като локация или лесно контролируемо.

След инвазивната процедура или хирургична интервенция, лечението с апиксабан трябва да се възобнови веднага щом е възможно при условие, че клиничната ситуация позволява и е постигната адекватна хемостаза. При пациентите, подложени на катетърна аблация за предсърдно мъждене, лечението с апиксабан не е необходимо да се прекъсва.

Временно спиране

Спирането на антикоагуланти, включително апиксабан, поради активно кървене, елективна хирургия или инвазивни процедури, поставя пациентите в повишен риск от тромбоза. Отклонения в терапията трябва да се избягват и, ако антикоагулацията с апиксабан трябва временно да бъде спряна, по каквато и да е причина, лечението трябва да бъде възобновено веднага щом е възможно.

Спинална/епидурална анестезия или пункции

При прилагане на невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или при спинални/епидурални пункции пациентите, лекувани с антитромботични средства като профилактика срещу тромбоемболични усложнения, са с повишен риск за развитие на епидурални или спинални хематоми, които биха могли да доведат до продължителна или постоянна парализа. Рискът от подобни събития може да е повишен при използването на трайни епидурални катетри в постоперативния период или при едновременното използване на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Епидуралният или интратекален катетър трябва да се отстрани най-малко 5 часа преди прилагане на първата доза апиксабан. Рискът може да бъде повишен и при травматично или неколкократно епидурално или спинално пунктиране. Пациентите трябва да бъдат следени често за признаци и симптоми на неврологично увреждане (например изтръпване или слабост в краката, чревна дисфункция или дисфункция на пикочния мехур). Ако бъде забелязан неврологичен дефицит, се налага спешна диагностика и лечение.

Липсва клиничен опит от употребата на апиксабан с трайни интратекални или епидурални катетри. Ако има такава нужда и въз на основните фармакокинетичните характеристики на апиксабан, необходим е интервал от 20-30 часа (тоест 2 по времето на полуживот) между последната доза апиксабан и отстраняването на катетъра и най-малко една доза трябва да бъде пропусната преди отстраняване на катетъра. Следващата доза апиксабан трябва да се приложи най-малко 5 часа след отстраняване на катетъра. Както при всички нови антикоагулантни лекарствени продукти, опитът с невроаксиална блокада е ограничен и затова се препоръчва особено повишено внимание при прилагане на апиксабан при наличие на невроаксиална блокада.

Хемодинамично нестабилни пациенти с БЕ или пациенти, при които е необходимо извършване на тромболиза или белодробна емболектомия

Апиксабан не се препоръчва като алтернатива на нефракционирания хепарин при пациенти с белодробен емболизъм, които са хемодинамично нестабилни или е възможно да бъдат подложени на тромболиза или белодробна емболектомия, тъй като безопасността и ефикасността на апиксабан не са установени при посочените клинични ситуации.

Пациенти с активно раково заболяване

Пациентите с активно раково заболяване може да имат висок риск от събития както на венозен тромбоемболизъм, така и на кървене. Когато апиксабан се обмисля за лечение на ДВТ или БЕ при пациенти с раково заболяване, трябва да се направи внимателна оценка на ползите спрямо рисковете.

Пациенти с бъбречно увреждане

Ограничени клинични данни сочат, че плазмените концентрации на апиксабан са повишени при пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 15-29 милилитра/минута), което може да доведе до повишен риск от кървене. За профилактика на дълбока венозна тромбоза при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става, лечение на белодробен емболизъм, е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан при пациенти с тежко бъбречно увреждане.

Пациенти в старческа възраст

Напредналата възраст може да доведе до повишаване на риска от кръвоизливи. Също така, едновременното прилагане на апиксабан с ацетилсалицилова киселина при пациенти в старческа възраст трябва да се извършва с повишено внимание поради потенциално по-висок риск от кървене.

Пациенти с чернодробно увреждане

Апиксабан е противопоказан при пациенти с чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия
и клинично значим риск от кървене. Прилагането му не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Необходимо е прилагането му с повишено внимание при пациенти с леко или умерено чернодробно увреждане.

Лабораторни показатели

Коагулационните показатели се повлияват според очакванията от механизма на действие на апиксабан. При очакваната терапевтична доза промените, наблюдавани в тези коагулационни показатели, са малки и във висока степен вариабилни.

Нежелани лекарствени ефекти

Тъй като е антикоагулант, най-честият нежелан ефект на апиксабан е кървене (1% до 10%). Рискът от голямо кървене е 3% или по-малко, а клинично значимото неголямо кървене е 2% до 4%. Други по-рядко срещани нежелани реакции включват:

• гадене (3%)
• кръвоизлив на венците (1% или по-малко)
• хематурия (2% или по-малко)
• хиперменорея (1%)
• анемия (3%)
• синини (1% до 2%)
• хематом (1% до 2%)
• кръвоизлив след процедура (1% или по-малко)
• ректален кръвоизлив (1% или по-малко)
• повишени серумни трансаминази (1% или по-малко)
• епистаксис (4% или по-малко), хемоптиза (1% или по-малко) по-малко).

В редки случаи (по-малко от 1%) може да предизвика реакция на свръхчувствителност.

След спинална анестезия или пункция, хората, които се лекуват с антитромботични средства, са изложени на по-висок риск от развитие на хематом, който може да причини дългосрочна или постоянна парализа. Рискът от това може да се увеличи при използване на епидурални или интратекални катетри след хирургична операция или от едновременната употреба на лекарствени средства, които повлияват хемостазата.

Бременност и кърмене

Липсват данни за употребата на апиксабан при бременни жени. Проучванията с животни не показват директни или индиректни вредни ефекти с оглед на репродуктивна токсичност. Като предпазна мярка е за предпочитане да се избягва употребата на апиксабан по време на бременност.

Не е известно дали апиксабан или негови метаболити се екскретират в кърмата при човек. Наличните данни при животни показват екскреция на апиксабан в млякото. Не може да се изключи риск за кърмачето. Необходимо е да се вземе решение дали да се прекрати кърменето или да се прекрати/да не се започва лечение с апиксабан, като се вземат предвид ползите от кърменето за детето и ползите от лечението за майката.

Симптоми на предозиране

Предозирането на апиксабан може да доведе до повишен риск от кървене. В случай на хеморагични усложнения, лечението трябва да бъде прекратено и източникът на кървене да се установи. Трябва да се обмисли възможността за прилагане на подходящо лечение, например хирургична хемостаза, трансфузия на прясно замразена плазма или прилагането на неутрализиращо средство спрямо инхибитори на фактор Xa.

При контролирани клинични проучвания перорално приложеният апиксабан при здрави доброволци в дози до 50 mg дневно в продължение на 3 до 7 дни (25 mg два пъти дневно в продължение на 7 дни или 50 mg веднъж дневно в продължение на 3 дни) не води до клинично значими нежелани реакции.

Лекарствени взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 и Р-гликопротеин

Едновременното приложение на апиксабан и кетоконазол (400 милиграма веднъж дневно) – мощен инхибитор както на CYP3A4, така и на P-gp, води до двукратно увеличение на средната плазмената концентрация на апиксабан и 1,6 пъти по-висока средна максимална концентрация на апиксабан. Не се препоръчва прилагането на апиксабан при пациенти, които получават едновременно системно лечение с мощни инхибитори едновременно на CYP3A4 и на Р-гликопротеин като азолови антимикотици (напр. кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол) и HIV протеазни инхибитори.

Очаква се активните вещества, които не се считат за силни инхибитори едновременно на CYP3A4 и Р-гликопротеин (напр. амиодарон, кларитромицин, дилтиазем, флуконазол, напроксен, хинидин, верапамил), да увеличават в по-малка степен плазмената концентрация на апиксабан. Не се налага корекция на дозата на апиксабан, когато се прилага едновременно със средства, които не са мощни инхибитори на CYP3A4 и Р-гликопротеин.

Индуктори на CYP3A4 и Р-гликопротеин

Едновременното приложение на апиксабан и мощния индуктор на CYP3A4 и Р-гликопротеин (P-gp), рифампицин, води до около 54% понижаване на средната плазмена концентрация и 42% понижаване на средната максимална концентрация на апиксабан. Едновременната употреба на апиксабан с други мощни индуктори на CYP3A4 и P-gp (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион) също може да доведе до намалени плазмени концентрации на апиксабан. Не е необходимо да се прави корекция на дозата на апиксабан при едновременно лечение с такива лекарствени продукти. Все пак при пациенти, на които се прилага съпътстващо системно лечение с мощни индуктори както на CYP3A4, така и на P-gp, е необходимо повишено внимание при употребата на апиксабан за профилактика на ВТЕ при елективно протезиране на тазобедрената или на коленната става, за профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти и за профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ.

Антикоагуланти, инхибитори на тромбоцитната агрегация, селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина/Инхибитори на обратното захващане на серотонин и норепинефрин и нестероидни противовъзпалителни средства

Поради повишения риск от кървене, едновременното лечение с всеки друг антикоагулант е противопоказано, освен в конкретни случаи на преминаване от едно антикоагулантно лечение на друго, когато нефракциониран хепарин се прилага в дози, необходими за поддържане на проходимостта на централен венозен или артериален катетър, или когато нефракциониран хепарин се прилага по време на катетърна аблация за предсърдно мъждене. При комбинирано приложение на еноксапарин (40 mg еднократна доза) и апиксабан (5 mg еднократна доза) е забелязан адитивен ефект върху антифактор Ха активността. Не са наблюдавани фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно прилагане на апиксабан и ацетилсалицилова киселина 325 mg веднъж дневно.

При едновременно прилагане на апиксабан с клопидрогел (75 mg веднъж дневно) или с комбинацията от клопидрогел 75 mg и ацетилсалицилова киселина 162 mg веднъж дневно, или с прасугрел (60 mg, последвани от 10 mg веднъж дневно) при изпитвания във фаза I, не е наблюдавано значимо удължаване на времето на кървене или допълнително инхибиране на тромбоцитната агрегация, в сравнение с прилагането на антитромбоцитни средства без апиксабан.

Други съпътстващи терапии

Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременното приложение на апиксабан и атенолол или фамотидин. Едновременното приложение на апиксабан 10 mg с атенолол 100 mg не показва клинично значим ефект върху фармакокинетиката на апиксабан. При едновременното приложение на двата лекарствени продукта, средните стойности на средната плазмена концентрация и средната максимална концентрация на апиксабан са 15% и 18% по-ниски, отколкото при самостоятелното им приложение. Прилагането на апиксабан 10 mg с фамотидин 40 mg не показва ефект върху средната плазмена концентрация или средната максимална концентрация на апиксабан.

Дигоксин

Едновременното приложение на апиксабан (20 mg веднъж дневно) и дигоксин (0,25 mg веднъж дневно) – субстрат на P-gp, не повлиява средната плазмена концентрация или средната максимална концентрация на дигоксин. Ето защо апиксабан не инхибира P-gp медиирания транспорт на субстрата.

Напроксен

Едновременното приложение на еднократни дози апиксабан (10 mg) и напроксен (500 mg) – често използвано нестероидно противовъзпалително средство, не показва никакъв ефект върху средната плазмена концентрация или средната максимална концентрация на напроксен.

Атенолол

Едновременното приложение на еднократна доза апиксабан (10 mg) и атенолол (100 mg) – често използван бета-блокер, не повлиява фармакокинетиката на атенолол.

Фармакологични характеристики

Апиксабан е мощен перорален, обратим, директен и високо селективен инхибитор на активното място на фактор Ха. Той не се нуждае от антитромбин ІІІ за антитромботична активност. Апиксабан инхибира свободния и тромб-свързан фактор Ха и протромбиназната активност. Апиксабан няма директен ефект върху тромбоцитната агрегация, но индиректно инхибира тромбоцитната агрегация, индуцирана от тромбин. Като инхибира фактор Ха, апиксабан предотвратява формирането на тромбин и образуването на тромби. Предклинични проучвания на апиксабан при животински модели показват антитромботична ефикасност при
профилактиката на артериална и венозна тромбоза при дози, които запазват хемостазата.

Фармакодинамичните ефекти на апиксабан са отражение на механизма на действие (инхибиране на фактор Ха). В резултат на инхибирането на фактор Ха, апиксабан удължава коагулационните тестове като протромбиново време (PT), INR (международно нормализирано съотношение) и активираното парциално тромбопластиново време (aPTT). Промените, наблюдавани при тези коагулационни тестове при очакваната терапевтична доза, са малки и до голяма степен варират. Не се препоръчва използването им за оценка на фармакодинамичните ефекти на апиксабан. В теста за образуване на тромбин, апиксабан намалява ендогенния тромбинов потенциал - мярка за образуването на тромбин в човешка плазма.

Дозировка и начин на употреба

Апиксабан се предлага в перорална форма като таблетки от 2,5 и 5 милиграма. Дозировката зависи от показанията за лечение, възрастта на пациента, серумния креатинин и телесното тегло.

За профилактика на венозен тромбоемболизъм, елективно протезиране на тазобедрената или на коленната
става, препоръчителната доза апиксабан е 2,5 милиграма, приемана перорално два пъти дневно. Първоначалната доза трябва да се приеме 12 до 24 часа след операцията. Лекарите могат да обмислят потенциалните ползи от по-ранна антикоагулация за профилактика на венозен тромбоемболизъм, както и рисковете от постоперативно кървене при вземането на решение за времето на прилагане в този времеви прозорец.

При пациенти, подложени на операция на тазобедрената става препоръчителната продължителност на лечението е 32 до 38 дни.

При пациенти, подложени на операция на коленната става препоръчителната продължителност на лечението е 10 до 14 дни.

При профилактика на инсулт и системен емболизъм при пациенти с неклапно предсърдно мъждене препоръчителната доза апиксабан е 5 милиграма, приемана перорално два пъти дневно.

Лечението трябва да е дългосрочно.

Препоръчителната доза апиксабан за лечение на остра дълбока венозна тромбоза и лечение на белодробен емболизъм е 10 милиграма, приемани перорално два пъти дневно през първите 7 дни, последвани от 5 милиграма, приемани перорално два пъти дневно. Съгласно наличните медицински препоръки, кратката продължителност на лечението (най-малко 3 месеца) трябва да се основава на транзиторни рискови фактори (напр. скорошна операция, травма, имобилизация).

Препоръчителната доза апиксабан за профилактика на рецидивиращи дълбока венозна тромбоза и белодробен емболизъм е 2,5 милиграма, приемани перорално два пъти дневно. Когато е показана профилактика на рецидивиращи дълбока венозна тромбоза или белодробен емболизъм, дневната доза от 2,5 милиграма два пъти дневно трябва да се започне след завършване на 6-месечен курс на лечение с апиксабан 5 милиграма два пъти дневно или друг антикоагулант.

Заглавно изображение: CCO Public domain