ривароксабан (rivaroxaban) | ATC B01AF01

Ривароксабан е антикоагулант и първият орално активен директен инхибитор на фактор Ха.

Показания за употреба

Ривароксабан е показан за профилактика на:

• венозни тромбоемболични събития при пациенти, които са претърпели тотална смяна на тазобедрената става и тотална операция за смяна на коляното
• предотвратяване на инсулт и системна емболия при пациенти с неклапно предсърдно мъждене
• лечение на дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ)
• за намаляване на риска от повтарящи се ДВТ и/или БЕ.

Ривароксабан е показан също, в комбинация с аспирин, за намаляване на риска от сериозни сърдечно-съдови инциденти при пациенти с хронична коронарна артериална болест или заболяване на периферните артерии. Поради липса на проучвания за безопасност, не се препоръчва за употреба при лица под 18 години. Употребата му също не се препоръчва при хора с тежко бъбречно увреждане.

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към ривароксабан.
• Активно, клинично значимо кървене.
• Лезия или състояние, ако бъде счетено, че представлява значим риск за голямо кървене. Това може да включва настояща или скорошна гастроинтестинална язва, наличие на злокачествени неоплазми с висок риск за кървене, скорошно нараняване на главния или гръбначния мозък, скорошна операция на главния мозък, гръбначния мозък или очите, скорошна вътречерепна хеморагия, известни или суспектни езофагеални варици, артеровенозни малформации, съдови аневризми или големи интраспинални или интрацеребрални съдови аномалии.
• Едновременното лечение с други антикоагуланти, например нефракциониран хепарин (НФХ), нискомолекулни хепарини (еноксапарин, далтепарин и други), производни на хепарина (фондапаринукс и други), перорални антикоагуланти (варфарин, дабигатран етексилат, апиксабан и други), освен при специфични обстоятелства за смяна на лечението с антикоагулант или когато НФХ се прилага в дози, необходими за поддържането на отворен централен венозен или артериален катетър.
• Едновременно лечение на остър коронарен синдром с антиагрегантна терапия при пациенти с предходен инсулт или преходен исхемичен пристъп (ПИП).
• Съпътстващо лечение на коронарна артериална болест/периферна артериална болест с аценилсалицилова киселина при пациенти с предишен хеморагичен или лакунарен инсулт, или всякакъв инсулт в рамките на един месец.
• Чернодробно заболяване, свързано с коагулопатия и клинично значим риск от кървене, включително пациенти с цироза с Child Pugh B и С.

Предупреждения и предпазни мерки

Препоръчва се клинично наблюдение съответстващо на провежданата антикоагулация в хода на целия период на лечение.

Риск от хеморагия

Както и с други антикоагуланти, пациентите, които приемат ривароксабан, трябва да се наблюдават внимателно за признаци на кървене. Препоръчва се употребата с повишено внимание при състояния с повишен риск за хеморагия. Приложението на ривароксабан трябва да се преустанови при поява на тежка хеморагия.

В клиничните проучвания лигавично кървене (от носа, венците, стомашно-чревния тракт, пикочно-половия тракт, включително абнормно вагинално или увеличено менструално кървене) и анемия се наблюдават по-често при дългосрочно лечение с ривароксабан. По тази причина, в допълнение към адекватното клинично наблюдение, лабораторно изследване на хемоглобина/хематокрита би могло да бъде от полза за откриване на окултно кървене и за определяне на клиничната значимост на явно кървене, по преценка според случая.

Бъбречно увреждане

При пациенти с тежка степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута) е възможно плазмените нива на ривароксабан да бъдат значително повишени (средно 1,6 пъти), което може да доведе до повишен риск от кървене. Ривароксабан трябва да се прилага внимателно при пациенти с креатининов клирънс 15-29 милилитра/минута. Не се препоръчва употребата при пациенти с креатининов клирънс под 15 милилитра/минута. При пациенти с умерена степен на бъбречно увреждане (креатининов клирънс 30-49 милилитра/минута), които получават едновремено други лекарства, повишаващи плазмените концентрации, ривароксабан трябва да се прилага внимателно.

Други рискови фактори за кървене

Подобно на други антиагрегантни средства, ривароксабан не се препоръчва при пациенти с повишен риск от кървене, като:

• вродени или придобити нарушения в кръвосъсирването
• неконтролирана тежка артериална хипертония
• друго стомашно-чревно заболяване без активно разязвяване, което потенциално може да доведе до усложнения с кървене (напр. възпалително заболяване на червата, езофагит, гастрит и гастро-езофагеална рефлуксна болест)
• съдова ретинопатия
• бронхиектазии или анамнеза за кървене в белия дроб.

Пациенти с раково заболяване

Пациентите със злокачествено заболяване може едновременно да са изложени и на по-висок риск от кървене и тромбоза. Индивидуалната полза от антитромботичното лечение трябва да се прецени спрямо риска от кървене при пациенти с активно раково заболяване в зависимост от локацията на тумора, антинеопластичната терапия и стадия на заболяването. Туморите, разположени в стомашно-чревния или пикочно-половия тракт, са свързани с повишен риск от кървене по време на терапията с ривароксабан.

При пациенти със злокачествени новообразувания с висок риск от кървене, употребата на ривароксабан е противопоказана.

Пациенти с клапни протези

Ривароксабан не трябва да се използва за тромбопрофилактика при пациенти, които наскоро са преминали транскатетърна смяна на аортната клапа. Безопасността и ефикасността не са проучени при пациенти със сърдечно клапно протезиране. По тази причина, няма данни в подкрепа на това, че ривароксабан осигурява адекватна антикоагулация в тази популация пациенти.

Пациенти с антифосфолипиден синдром

Директно действащи перорални антикоагуланти, включително ривароксабан, не се препоръчват при пациенти с анамнеза за тромбоза, които са диагностицирани с антифосфолипиден синдром. По-специално при тройнопозитивни пациенти (за лупусен антикоагулант, антикардиолипинови антитела и антитела срещу бета-2-гликопротеин I), лечението с директно действащи перорални антикоагуланти може да бъде свързано с повишена честота на повтарящи се тромботични събития в сравнение с терапията с антагонист на витамин К.

Хирургично лечение на фрактури на бедрената кост

Ривароксабан не е изследван в рамките на интервенционални клинични проучвания за проучване на ефикасността и безопасността при пациенти, подложени на хирургично лечение на фрактури на бедрената кост. Хемодинамично нестабилни пациенти с БЕ или пациенти, които се нуждаят от тромболиза или белодробна емболектомия. Ривароксабан не се препоръчва като алтернатива на нефракционирания хепарин при пациенти с белодробен емболизъм, които са хемодинамично нестабилни или на които може да се направи тромболиза или белодробна емболектомия, тъй като безопасността и ефикасността на ривароксабан не са установени при тези клинични ситуации.

Спинална/епидурална анестезия или пункция

При прилагане на невроаксиална анестезия (спинална/епидурална анестезия) или при спинална/епидурална пункция пациентите, лекувани с антиагрегантни средства като профилактика срещу тромбоемболични усложнения, са с повишен риск за развитие на епидурални или спинални хематоми, които биха могли да доведат до продължителна или постоянна парализа. Рискът от подобни събития може да е повишен при използването на трайни епидурални катетри в постоперативния период или при едновременното използване на лекарствени продукти, повлияващи хемостазата. Също така рискът може да бъде повишен при травматична или неколкократна епидурална или спинална пункция. Пациентите трябва да бъдат следени редовно за признаци и симптоми на неврологично увреждане (напр. изтръпване или слабост в краката, чревна дисфункция или дисфункция на пикочния мехур).

Поставянето или премахването на епидурален катетър или лумбална пункция се извършва най-добре, когато антикоагулантния ефект на ривароксабан се оценява като нисък. Най-малко 18 часа трябва да изминат след последното приложение на ривароксабан преди да се отстрани епидуралния катетър. След отстраняването на катетъра, най-малко 6 часа трябва да изминат, преди да се приложи следващата доза ривароксабан. В случай на травматично пунктиране приемът на ривароксабан трябва да се отложи с 24 часа.

Дерматологични реакции

По време на постмаркетингово наблюдение във връзка с употребата на ривароксабан се съобщава за сериозни кожни реакции, включително синдром на Stevens-Johnson/токсична епидермална некролиза и DRESS синдром. Изглежда, че пациентите са изложени на най-голям риск от тези реакции в началото на терапията: в повечето случаи, началото на реакцията се проявява през първите седмици от лечението. Ривароксабан трябва да се преустанови при първа поява на тежък кожен обрив (напр. разпространяващ се, интензивен и/или свързан с образуването на мехури) или друг признак на свръхчувствителност, свързан с лезии на лигавицата.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-сериозният неблагоприятен ефект е кървенето, включително тежко вътрешно кървене. Ривароксабан се свързва с по-ниски нива на сериозни и фатални кървене в сравнение с варфарин, но се свързва с по-високи нива на кървене в стомашно-чревния тракт. Въпреки че вече е наличен реверсиращ агент за ривароксабан неговата безопасност и ефикасност не са толкова добре установени, колкото реверсивните агенти за по-стария антикоагулант, варфарин (витамин К и концентрат на протромбинов комплекс), което означава, че сериозното кървене може да бъде по-трудно за управление.

От 2015 година постмаркетинговите оценки показват чернодробна токсичност и са необходими допълнителни проучвания за количествено определяне на този риск. Лекарството е противопоказано при хора със значително чернодробно заболяване и краен стадий на бъбречно заболяване, при които лекарството не е изпробвано.

Честите нежелани реакции на ривароксабан включват:

• болка в корема
• болка в гърба
• предсърдно мъждене
• синини
• запек
• диария
• световъртеж
• умора
• треска
• главоболие
• лошо храносмилане
• сърбеж
• мускулна болка
• мускулни спазми
• гадене
• кръвотечение от носа
• остеоартрит
• обрив
• възпалено гърло
• зъбобол
• инфекция на пикочните пътища

По-рядко срещаните нежелани реакции на ривароксабан включват:

• агранулоцитоза
• сухота в устата
• фатално кървене
• обилни или продължителни менструации
• кръвоизлив
• хепатит
• копривна треска
• повишена амилаза
• ниски кръвни тромбоцити (тромбоцитопения)
• ниско кръвно налягане (хипотония)
• болезнено или затруднено уриниране
• ретроперитонеално кървене
• синдром на Стивънс-Джонсън
• жълтеница

Бременност и кърмене

Безопасността и ефикасността на ривароксабан при бременни жени не са установени. Проучванията при животни показват репродуктивна токсичност. Поради потенциалната репродуктивна токсичност, присъщия риск от кървене и данните, показващи, че преминава през плацентата, ривароксабан е противопоказан по време на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да избягват да забременяват по време на лечението с ривароксабан.

Безопасността и ефикасността при кърмещи жени не са установени. Проучванията при животни показват, че ривароксабан се секретира в млякото. По тази причина е противопоказан в периода на кърмене. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови/да не се приложи терапията.

Симптоми на предозиране

Има съобщения за редки случаи на предозиране до 1 960 мииграма. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде наблюдаван внимателно за усложнения, свързани с кървене, или други нежелани реакции. Поради ограничената абсорбция се очаква ефект на насищане без допълнително повишаване на средната плазмена експозиция при супратерапевтични дози ривароксабан от 50 милиграма или по-високи. Съществува специфичен антагонист (андексанет алфа) за обръщане на фармакодинамичния ефект на ривароксабан. В случаи на предозиране на ривароксабан може да се има предвид използването на активен въглен за намаляване на абсорбцията.

Лекарствени взаимодействия

Инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин

Едновременното приложение на ривароксабан и кетоконазол (400 mg един път дневно) или ритонавир (600 mg два пъти дневно) води до 2,6 пъти/2,5 пъти по-висока средна плазмената концентрация за ривароксабан и 1,7 пъти/1,6 пъти по-висока средна максимална концентрация, със значително повишаване на фармакодинамичните ефекти, което може да доведе до повишен риск от кървене. По тази причина не се препоръчва употребата на ривароксабан при пациенти, които получават едновременно системно лечение с азолови антимикотици, като кетоконазол, итраконазол, вориконазол и посаконазол или с HIV-протеазни инхибитори. Тези активни вещества са мощни инхибитори на CYP3A4 и P-гликопротеин.

Очаква се активни вещества, които инхибират мощно само един от пътищата на елиминиране на ривароксабан или CYP3A4 или P- гликопротеин да повишат в по-малка степен плазмените концентрации на ривароксабан. Например кларитромицин (500 mg два пъти на ден), който се приема за силен инхибитор на CYP3A4 и умерен инхибитор на P-гликопротеин, е води до повишаване на средната средна плазмената концентрация на ривароксабан с 1,5 пъти. Взаимодействието с кларитромицин вероятно не е клинично значимо при повечето пациенти, но може да бъде потенциално значимо при високорискови пациенти.

Антикоагуланти

След комбинирано приложение на еноксапарин (еднократна доза от 40 милиграма) и ривароксабан (еднократна доза от 10 милиграма) е наблюдаван адитивен ефект върху активността на антифактор Xa, без никакви допълнителни ефекти по отношение на коагулационните тестове (PT, aPTT). Еноксапарин не е повлиял фармакокинетиката на ривароксабан. Поради повишения риск от кървене е необходимо внимание при пациенти, които са на едновременно лечение с други антикоагуланти.

Нестероидни противовъзпалителни средства/инхибитори на тромбоцитната агрегация

Не е наблюдавано клинично значимо удължаване на времето на кървене след едновременно приложение на ривароксабан (15 милиграма) и 500 милиграма напроксен. Въпреки това е възможно да има пациенти с по-изразен фармакодинамичен отговор. Не са наблюдавани клинично значими фармакокинетични или фармакодинамични взаимодействия при едновременно приложение на ривароксабан и 500 mg ацетилсалицилова киселина.

Клопидогрел (300 mg начална доза, последвана от 75 mg поддържаща доза) не е показал фармакокинетично взаимодействие с ривароксабан (15 mg), но е наблюдавано значимо удължаване на времето на кървене при една подгрупа пациенти, което не е корелирало с агрегацията на тромбоцитите, нивата на P-селектин или GPIIb/IIIa рецепторите. Необходимо е внимание при пациенти, които едновременно са лекувани с нестероидни противовъзпалителни средства (включително ацетилсалицилова киселина) и инхибитори на тромбоцитната агрегация, понеже тези лекарствени продукти обикновено повишават риска от кървене.

Селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина/инхибитори на обратното захващане на серотонин

Както при други антикоагуланти може да съществува възможност пациентите да са с повишен риск от кървене в случай на съпътстваща употреба със селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина или инхибитори на обратното захващане на серотонин поради ефекта им върху тромбоцитите, за който се съобщава. При съпътстваща употреба в клиничната програма с ривароксабан, във всички групи на лечение се наблюдава числено по-висока честота на голям или неголям клинично значим кръвоизлив.

Варфарин

Преминаването от лечение с антагониста на витамин К варфарин (INR 2,0 до 3,0) към лечение с ривароксабан (20 mg) или от ривароксабан (20 mg) към варфарин (INR 2,0 до 3,0) повишава съотношението протромбиново време/INR повече от адитивно (възможно е да се наблюдават отделни стойности на INR до 12), докато ефектите по отношение на aPTT, инхибирането на активността на фактор Xa и потенциала на ендогенния тромбин са адитивни.

Индуктори на CYP3A4

Едновременното приложение на ривароксабан и мощния индуктор на CYP3A4 рифампицин води до около 50% понижаване на средната плазмена концентрация за ривароксабан, с успоредно намаляване на фармакодинамичните му ефекти. Едновременната употреба на ривароксабан с други мощни индуктори на CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или жълт кантарион също може да доведе до намалени плазмени концентрации на ривароксабан. Затова трябва да се избягва едновременното прилагане на мощни индуктори на CYP3A4, освен ако пациентът не се следи внимателно за белези и симптоми на тромбоза.

Фармакологични характеристики

Ривароксабан е високоселективен директен инхибитор на фактор Xa с перорална бионаличност. Инхибирането на фактор Xa прекъсва вътрешния и външен път на коагулационната каскада, което инхибира както формирането на тромбин, така и образуването на тромби. Ривароксабан не инхибира тромбина (активиран фактор II) и не са наблюдавани ефекти върху тромбоцитите.

Фармакокинетиката на ривароксабан е почти линейна до около 15 милиграма един път на ден. При по-високи дози ривароксабан показва ограничена от разтворимостта абсорбция с намалена бионаличност и намаляване на степента на абсорбцията при повишаване на дозата. Това е по-силно изявено на гладно, от колкото след прием на храна. Фармакокинетичната вариабилност на ривароксабан е умерена с вариране между отделните пациенти в интервала от 30% до 40%.

Дозировка и начин на употреба

Препоръчителната доза е 2,5 милиграма два пъти дневно перорално. Таблетките може да се приемат със или без храна. При пациенти, които не могат да поглъщат таблетките цели, таблетката може да се разтроши и смеси с вода или ябълково пюре непосредствено преди употреба и да се приложи перорално. Разтрошената таблетка може да се прилага също и чрез стомашна сонда.

Препоръчителната доза е 10 милиграма ривароксабан, приети перорално един път дневно. Първоначалната доза трябва да бъде приета 6 до 10 часа след операцията, при условие че хемостазата е установена.

Продължителността на лечението зависи от индивидуалния риск за венозен тромбоемболизъм на всеки пациент, който се определя от вида на ортопедичната операция. За пациенти, подложени на голяма операция на тазобедрената става, се препоръчва продължителност на лечението 5 седмици. За пациенти, подложени на голяма операция на коляното, се препоръчва продължителност на лечението 2 седмици.

Препоръчителната доза за начално лечение на остри дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ) е 15 милирама два пъти дневно през първите три седмици, последвана от доза от 20 милиграма веднъж дневно за продължаващото лечение и профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ.

Трябва да се има предвид краткосрочна терапия (най-малко 3 месеца) при пациенти с ДВТ или БЕ, провокирани от големи преходни рискови фактори (скорошна голяма операция или травма). По-продължителна терапия трябва да се има предвид при пациенти с провокирани ДВТ или БЕ, несвързани с големи преходни рискови фактори, непровокирани ДВТ или БЕ или анамнеза за рецидивиращи ДВТ или БЕ.

Когато е показана по-продължителна профилактика на рецидивиращи ДВТ и БЕ (след завършване на поне 6-месечна терапия за ДВТ или БЕ), препоръчителната доза е 10 милиграма веднъж дневно. При пациенти, при които се смята, че рискът от рецидивиращи ДВТ или БЕ е висок, като тези с усложнени съпътстващи заболявания, или които са развили рецидивиращи ДВТ или БЕ при по-продължителна профилактика с ривароксабан 10 милиграма веднъж дневно, трябва да се има предвид прием на ривароксабан 20 милиграма веднъж дневно.

Заглавно изображение: CCO Public domain