Левкодистрофия

› Въведение

› Какво представлява левкодистрофия?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Левкодистрофиите са разнородна група редки генетични заболявания, засягащи бялото вещество на главния и гръбначния мозък. Те нарушават образуването или поддържането на миелина и могат да причинят загуба на двигателни и когнитивни умения, спастичност, гърчове и промени в зрението, слуха и поведението. Диагнозата се основава на магнитнорезонансна томография, биохимични и генетични изследвания. Лечението зависи от конкретната форма и включва поддържащи грижи, трансплантация на стволови клетки, специфична метаболитна или генна терапия при подходящи пациенти.

Какво представлява левкодистрофия?

Левкодистрофия е общо наименование на голяма и разнородна група редки генетични заболявания, които засягат предимно бялото вещество на централната нервна система. Заболяванията могат да нарушат образуването, поддържането или нормалната функция на миелина и други структури на бялото вещество.

Бялото вещество е изградено основно от нервни влакна, наречени аксони, и поддържащи ги глиални клетки.

Много от аксоните са покрити с миелинова обвивка. Тя изпълнява ролята на електрически изолатор и позволява нервните импулси да се предават бързо и координирано между различните области на мозъка, гръбначния мозък и периферните нерви.

При левкодистрофиите генетична промяна нарушава определен белтък, ензим или клетъчен процес. В зависимост от конкретното заболяване това може да доведе до недостатъчно или неправилно образуване на миелин (хипомиелинизация), прогресивно разрушаване на вече образувания миелин (демиелинизация), натрупване на токсични вещества в нервната система, увреждане на олигодендроцитите или астроцитите, нарушение на функцията на аксоните и други структури на бялото вещество, възпалителни или дегенеративни промени.

Поради нарушеното предаване на нервните сигнали постепенно могат да се засегнат движенията, мускулният тонус, равновесието, зрението, слухът, говорът, преглъщането, поведението и когнитивните способности.

Съществуват десетки различни левкодистрофии. По-известни сред тях са метахроматична левкодистрофия, Х-свързана адренолевкодистрофия, болест на Krabbe, болест на Canavan, болест на Alexander, левкоенцефалопатия с изчезващо бяло вещество, болест на Pelizaeus-Merzbacher, различни митохондриални и други генетични заболявания на бялото вещество.

Причини и рискови фактори

Всяка левкодистрофия се причинява от промяна в определен ген или група гени. Тези промени могат да бъдат наследени от единия или двамата родители или да възникнат за първи път при засегнатото дете или възрастен.

Генетичният дефект нарушава различни процеси, необходими за образуването и поддържането на бялото вещество. Затова отделните левкодистрофии имат различни механизми, възраст на начало и клинично протичане.

Сред основните причини и рискови фактори се включват:

• нарушено разграждане на вещества: някои левкодистрофии са лизозомни болести на натрупването. При тях липсва или е силно намалена активността на ензим, необходим за разграждането на определени липиди. Неразградените вещества се натрупват в клетките и увреждат миелина. Примери са метахроматичната левкодистрофия, болестта на Krabbe
• нарушения на пероксизомите: пероксизомите са клетъчни структури, които участват в разграждането на определени мастни киселини. При Х-свързаната адренолевкодистрофия промяна в гена ABCD1 води до натрупване на много дълговерижни мастни киселини. Те могат да увредят мозъчното бяло вещество, гръбначния мозък, периферните нерви и надбъбречните жлези
• нарушено образуване и поддържане на миелина: при хипомиелинизиращите левкодистрофии миелинът не се образува в достатъчно количество или няма нормална структура
• увреждане на астроцитите и други глиални клетки: не всички левкодистрофии започват с първично увреждане на самия миелин. При болестта на Alexander например промените в гена GFAP нарушават функцията на астроцитите, които поддържат нормалната среда и функция на нервната система
• рискови фактори: тъй като левкодистрофиите са генетични заболявания, основните фактори, които повишават вероятността за тяхното възникване, са наличие на левкодистрофия или необяснимо прогресиращо неврологично заболяване в семейството, установено носителство на болестотворна генетична промяна при двамата родители, кръвно родство между родителите, което увеличава вероятността да носят една и съща рецесивна промяна, предходно дете с генетично заболяване на бялото вещество, принадлежност към популация, в която определена генетична промяна се среща по-често, наличие на засегнати мъже по майчина линия при предполагаемо Х-свързано заболяване

Липсата на фамилна анамнеза не изключва левкодистрофия. Родителите могат да бъдат здрави носители на рецесивна промяна, заболяването може да не е било разпознато при други роднини или генетичният вариант да е възникнал спонтанно.

Симптоми

Симптомите при левкодистрофията варират значително според конкретното заболяване, възрастта на начало и засегнатите части на нервната система. Не всички прояви се срещат при всеки пациент.

Много левкодистрофии протичат прогресивно. При някои деца първоначалното развитие е нормално, след което придобитите двигателни, говорни или познавателни умения започват да се губят. Други форми причиняват забавено развитие още от ранна възраст. Съществуват и по-бавно прогресиращи, пристъпни или предимно засягащи възрастни форми.

Сред основните клинични прояви се включват:

• ранни прояви при кърмачета и малки деца: първите признаци могат да бъдат неспецифични и да включват забавено психомоторно развитие, невъзможност за достигане на очакваните двигателни умения, загуба на вече придобити способности, необичайна раздразнителност, затруднено хранене, недостатъчно наддаване на тегло, прекалено отпусната мускулатура, необичайна скованост на крайниците, слаб контрол на главата, често повръщане, гърчове, необичайни движения на очите
• загуба на двигателни умения: увреждането на бялото вещество затруднява предаването на сигналите между мозъка, гръбначния мозък и мускулите. Възможни са мускулна слабост, спастичност, нестабилна походка, чести падания, загуба на способността за ходене, нарушена координация, тремор, дистония и други неволеви движения, затруднени фини движения, намалени или повишени сухожилни рефлекси, периферна невропатия с изтръпване, слабост или болка
• когнитивни и поведенчески промени: когнитивните прояви зависят от възрастта. При децата са възможни забавено развитие на речта, загуба на придобити думи, затруднения в ученето, спад в училищния успех, нарушения на вниманието, промени в поведението, постепенно интелектуално влошаване. При юноши и възрастни първите симптоми понякога наподобяват психично или поведенческо разстройство и включват апатия, раздразнителност, депресивни прояви, промяна на личността, нарушена преценка, затруднения в паметта и планирането, прогресираща деменция
• нарушения на зрението и слуха: левкодистрофиите могат да увредят зрителните и слуховите пътища. Възможни са намалена зрителна острота, атрофия на зрителния нерв, загуба на части от зрителното поле, нистагъм, неправилно подреждане на очите, затруднено проследяване на предмети, постепенно намаляване на слуха
• нарушения на речта, храненето и преглъщането: с напредването на заболяването могат да се появят неясна и забавена реч, загуба на способността за говорене, затруднено дъвчене, кашлица или задавяне по време на хранене, изтичане на слюнка, затруднено преглъщане, връщане на храна или течности, продължително и изморително хранене
• епилептични пристъпи: гърчовете могат да бъдат първа проява или да се появят с прогресирането на заболяването. Те могат да бъдат огнищни или генерализирани и понякога трудно се овладяват с медикаменти

Някои левкодистрофии засягат и структури извън мозъчното бяло вещество. В зависимост от конкретния вид могат да се наблюдават нарушения в контрола на пикочния мехур и червата, колебания в кръвното налягане, периферна невропатия, проблеми с черния дроб, бъбреците, костите или зъбите, хормонални нарушения.

Усложнения

Усложненията зависят от вида и скоростта на развитие на левкодистрофията. Те могат да произтичат както от самото увреждане на нервната система, така и от обездвижването, нарушенията на преглъщането и намалената способност за самостоятелна грижа:

• тежко двигателно увреждане: прогресирането на мускулната слабост, спастичността и атаксията може да доведе до загуба на способността за самостоятелно ходене, необходимост от проходилка или инвалидна количка, невъзможност за самостоятелно сядане и поддържане на главата, зависимост от чужда помощ за ежедневните дейности
• контрактури и скелетни деформации: ограниченото движение и неравномерният мускулен тонус увеличават риска от ставни контрактури, сколиоза, изкълчване или неправилно развитие на тазобедрените стави, деформации на ходилата, хронична мускулно-скелетна болка
• недохранване и дехидратация: нарушеното дъвчене и преглъщане може да намали приема на храна и течности. Възможни последствия са недостатъчно наддаване или загуба на тегло, обезводняване, недостиг на хранителни вещества, отслабване на имунната защита, необходимост от хранене чрез сонда или гастростома
• аспирация и дихателни усложнения: когато храната, течностите или слюнката попадат в дихателните пътища, може да възникне аспирация. Тя понякога протича без видимо кашляне или задавяне. Възможни са повтарящи се инфекции на дихателните пътища, аспирационна пневмония, задържане на секрети, неефективна кашлица, понижаване на кислородната сатурация, дихателна недостатъчност
• загуба на зрението и слуха: прогресиращото увреждане може да доведе до тежко намаляване или загуба на зрението и слуха. Нарушенията на говора и движението могат да направят устната комуникация невъзможна, дори когато пациентът запазва част от разбирането и когнитивните си способности

При тежко засегнатите пациенти могат да се развият рани от притискане, остеопороза и фрактури, запек, инфекции на пикочните пътища, венозни тромбози, нарушения на съня, хронична болка.

Прогресивната загуба на умения се отразява тежко върху пациента и семейството. Възможни са тревожност, депресивни прояви, социална изолация и значително натоварване на хората, полагащи грижи.

Диагноза и изследвания

Диагностицирането при левкодистрофия изисква съчетаване на клиничната картина, характерния модел на измененията при магнитнорезонансно изследване, биохимични показатели и генетичен анализ. Основната цел е не само да се установи заболяване на бялото вещество, а да се определи точният вид левкодистрофия възможно най-рано:

• разпит: уточняват се възрастта и начинът на поява на симптомите, нормално или забавено ранно развитие, загуба на вече придобити умения, двигателни, когнитивни, зрителни и слухови промени, гърчове и нарушения на поведението, рязко влошаване след температура, инфекция или травма, необяснима смърт или неврологично заболяване при роднини, случаи на сходни симптоми сред братя и сестри, кръвно родство между родителите
• неврологичен преглед: оценяват се психомоторното и когнитивното развитие, мускулната сила и тонус, сухожилните рефлекси, походката и равновесието, координацията, наличието на тремор, дистония или други неволеви движения, зрението, слухът и движенията на очите, говорът и преглъщането, функцията на периферните нерви. При деца се проследяват обиколката на главата, растежът и придобиването или загубата на умения. При юноши и възрастни може да бъде необходима подробна психиатрична и невропсихологична оценка
• ядрено-магнитен резонанс и томография: магнитнорезонансната томография на главния мозък е основното образно изследване. Обикновено се установяват симетрични промени в бялото вещество, но разположението им се различава при отделните заболявания
• биохимични изследвания: възможните изследвания включват много дълговерижни мастни киселини при съмнение за Х-свързана адренолевкодистрофия, активност на арилсулфатаза А и сулфатиди в урината при метахроматична левкодистрофия, активност на галактоцереброзидаза и концентрация на психозин при болест на Krabbe, N-ацетиласпартат при болест на Canavan, лактат, пируват, аминокиселини и органични киселини при съмнение за митохондриално или друго метаболитно заболяване
• генетични изследвания: генетичното потвърждение определя конкретния вид левкодистрофия, модела на унаследяване и риска за останалите членове на семейството
• допълнителни изследвания: според конкретните прояви могат да бъдат назначени електроенцефалография при гърчове, изследване на нервната проводимост и електромиография при периферна невропатия, зрителни, слухови и соматосензорни евокирани потенциали, офталмологичен и аудиологичен преглед, изследване на преглъщането, лумбална пункция, невропсихологична оценка, ендокринологични, кардиологични и други органни изследвания според предполагаемата форма

Не всяка промяна на бялото мозъчно вещество е левкодистрофия. Преди поставянето на генетична диагноза трябва да бъдат изключени придобити и други наследствени заболявания, включително възпалителни и автоимунни заболявания, инфекции, HIV-свързана енцефалопатия, вродени вирусни инфекции, цитомегаловирус, токсоплазмоза и други инфекции, редки бактериални и паразитни заболявания.

Лечение

Лечението зависи изцяло от конкретния вид левкодистрофия и стадия, в който е открита. При много форми все още няма терапия, която да отстрани генетичната причина или да възстанови вече разрушения миелин.

Съществуват обаче специфични възможности за някои заболявания, а поддържащите грижи могат значително да намалят усложненията:

• трансплантация на хемопоетични стволови клетки: алогенната трансплантация използва стволови клетки от подходящ донор. От тях се образуват клетки, които могат да достигнат нервната система и да доставят липсващия белтък или ензим. Лечението не възстановява вече загубените функции и често не е ефективно при напреднало заболяване
• генна терапия: генната терапия има за цел да въведе функциониращо копие на увредения ген в собствени стволови клетки на пациента. След лабораторна обработка клетките се връщат чрез венозна инфузия. Atidarsagene autotemcel е одобрена в Европейския съюз за определени деца с ранно започваща метахроматична левкодистрофия. Терапията е предназначена за пресимптомни деца и за част от пациентите с много ранни прояви, при които все още е запазена способността за самостоятелно ходене и не е настъпил значителен когнитивен спад. Генната терапия не е универсално лечение за всички левкодистрофии и не може да обърне напреднало неврологично увреждане
• специфично метаболитно лечение: при някои редки заболявания ранното лечение може съществено да промени хода. При церебротендинозна ксантоматоза се използва хенодезоксихолева киселина, която потиска образуването на токсични метаболити. При надбъбречна недостатъчност, свързана с адренолевкодистрофия, се назначава заместителна терапия с глюкокортикоиди и при необходимост минералкортикоиди
• контрол на двигателните нарушения: спастичността, дистонията и болезнените мускулни спазми могат да се повлияват чрез физиотерапия и ежедневно раздвижване, правилно позициониране, ортези и помощни средства, баклофен, бензодиазепини, тизанидин или други медикаменти, ботулинов токсин при локализирана спастичност

Поддържащото лечение включва логопедична терапия, трудотерапия, зрителна и слухова рехабилитация, алтернативни средства за комуникация, адаптирано обучение, психологична и социална подкрепа, помощни технологии и адаптиране на дома.

След установяване на конкретната диагноза се изготвя индивидуална програма за проследяване. Тя може да включва периодични изследвания, оценка на слуха, зрението, храненето, дишането, костното здраве и ендокринната функция.

Прогноза

Прогнозата зависи от конкретния вид левкодистрофия, възрастта на начало и стадия при поставяне на диагнозата. Ранните детски форми често прогресират по-бързо, докато някои заболявания с начало в зряла възраст имат по-бавен ход. Част от левкодистрофиите водят до тежка инвалидизация и съкратена продължителност на живота. Поддържащите грижи ограничават усложненията и подобряват качеството на живот.

Изображения: freepik.com