Клинична патология на лаймска болест

Лаймската болест, известна още като лаймска борелиоза, е инфекциозно заболяване, причинено от бактерията Borrelia, която се разпространява от кърлежи. Най-честият признак на инфекция е разширяваща се област на зачервяване на кожата, известна като erythema migrans, която се появява на мястото на ухапване от кърлежи около седмица след появата й. Обикновено обривът не е сърбящ, нито болезнен. Приблизително 70–80% от заразените хора развиват обрив. Други ранни симптоми могат да включват температура, главоболие и умора.

Оригиналните описания на дерматологичните прояви на лаймската болест датират от 1883 година в Европа, когато немски лекар Алфред Бъчвалд описва това, което сега се нарича хроничен атрофичен акродерматит. През 1912 година шведският дерматолог Арвид Афзелий описва обрива, наречен тогава erythemaronicum migrans, който в момента се нарича просто erythema migrans.

През 20-те години Гарин и Буядукс описват пациент с менингоенцефалит, болезнен сензорен радикулит и еритема мигранс след ухапване от кърлеж, което те приписват на спирохетална инфекция. Към средата на 30-те години на миналия век неврологичните прояви, свързани с кърлежите Ixodes, са разпознати и са известни като менингоенцефалит, пренасян от кърлежи. През 40-те години Банварт описва няколко случая на хроничен лимфоцитен менингит и полирадикулоневрит, някои от които са придружени от еритематозни кожни лезии.

След като д-р Вили Бургдорфер откри бореален организъм в кърлежите Ixodes, той се възстановява от пациенти с клинична лаймска болест, потвърждавайки Borrelia като причинител. Това доведе до разработването на тестове за антитела за болестта. Разпознават се различни щамове на Borrelia, което вероятно обяснява защо клиничните прояви на лаймската болест са различни в САЩ и Европа.

Епидемиология

Лаймската болест е ендемична в Северна Америка, Европа и Азия и разпространението на векторите пряко влияе на честотата на заболяването. Ixodes scapularis е основният вектор, открит в Североизточна и Централна част на САЩ и Канада, докато Ixodes pacificus е по-често срещан на брега на Тихия океан. Ixodes ricinus е основният вектор в Европа. Векторът в Азия е кърлежът, Ixodes persulcatus.

Лаймската болест е най-честата болест, пренасяна от вектори в САЩ. Над 30 000 случая на лаймска болест се отчитат всяка година. Тя оглави списъка с рекорден брой случаи на болест от кърлежи, които държавните и местните здравни ведомства са докладвали на CDC през 2017 година: 59 349 случая, спрямо 48 610 през 2016 година.

Лаймската болест има сезонно влияние, което отразява модела на хранене на кърлежите Ixodes и човешката активност на открито. Заразяването се случва най-често между май и ноември, с пикова честота от юни до август. 75% от случаите се появяват през летните месеци.

Лаймската болест съществува в голяма част от света, включително Канада, Европа и Азия. Понякога се съобщава за случаи в повече тропически местности, а лаймска болест може да съществува в Австралия.

В Азия се съобщава за инфекция с Borrelia burgdorferi в страни, включително Китай, Корея, Япония, Индонезия, Непал и източна Турция. В Европа най-много лаймска болест се съобщава от скандинавските страни, Германия, Австрия и Словения. Лаймската болест в Европа се причинява главно от B. afzelii и B. garinii.

В Южна Швеция се съобщава за 69 случая на лаймска болест на 100 000 души с пикове на възраст 5-9 години и 60-69 години. В една публикация, прогнозната честота на лаймската болест е била колкото 206 случая на 100 000 население в Словения и 135 случая на 100 000 население в Австрия, които са сред най-високите съобщени проценти в Европа. Наблюдава се увеличение на разпространението в Полша, Германия, България, Норвегия и Финландия.

Лаймската болест се съобщава предимно при хора от европеидната раса, въпреки че се среща при индивиди от всички раси. Не е известно генетично обяснение за това. Различието най-вероятно произтича от социални или екологични фактори и евентуално на факта, че еритема мигранс са по-трудни за диагностициране при тъмнокожи индивиди.

Разпределението на възрастта при заболяването е бимодално. Първият пик е при деца на възраст 5-14 години, а вторият при възрастни на възраст 45-54 години. Като цяло този модел е свързан с повишени нива на активност на открито и излагане на околната среда в тези възрастови групи, а не, с каквато и да е присъща разлика в чувствителността.

Етиология

Лаймската болест обикновено се причинява от инфекция със спирохетата Borrelia burgdorferi. Пълният й геном е описан през 1998 година. Видът Borrelia burgdorferi sensu lato има три добре характеризирани групи, както следва:

• B. burgdorferi sensu stricto
• B. garinii
• B. afzelii

B. burgdorferi sensu stricto е широка категория от тясно свързани, но генетично различни генотипове, които съставляват повечето северноамерикански изолати и се срещат и в Европа. B. afzelii се среща главно в Европа, B. garinii се среща изключително в Европа.

Тези подвидове са свързани с различни клинични представяния, вероятно поради геномни вариации. Инфекцията с B. burgdorferi sensu stricto има особена склонност да засяга ставите. При европейски пациенти с еритема мигранти, B. afzelii може да бъде изолиран от около 80% от лезиите и B. garinii от 15%. В. afzelii често инфектира кожата само, но може да се запази на това място, причинявайки различни кожни прояви, включително хроничен акродерматит.

B. garinii има известен невротропизъм и е изолатът, който е причина за повечето случаи на лимфоцитен менингорадикулит (синдром на Bannwarth) и енцефалит на бялото вещество, което е рядкост в Северна Америка. Този организъм обаче може да причини и всички различни кожни прояви при клинична патология на лаймска болест.

Съществуват и други щамове, които могат да бъдат достатъчно различни по своята генетична структура, за да се считат за отделни щамове. Повечето от тях обаче са непатогенни за хората. Това е област на активното изследване.

Патогенеза

B. burgdorferi може да се разпространи по цялото тяло в хода на заболяването и е открит в кожата, сърцето, ставите, периферната нервна система и централната нервна система. Много от признаците и симптомите на лаймската болест са следствие от имунния отговор към спирохетата в тези тъкани.

B. burgdorferi се инжектира в кожата чрез ухапване от заразен кърлеж Ixodes. Слюнката, която придружава спирохетата в кожата по време на процеса на хранене, съдържа вещества, които нарушават имунния отговор на мястото на ухапването. Това осигурява защитна среда, където спирохетата може да установи инфекция. Спирохетите се размножават и мигрират навън в дермата. Възпалителният отговор на гостоприемника към бактериите в кожата причинява характерната кръгова лезия. Неутрофилите обаче, които са необходими за елиминиране на спирохетите от кожата, не успяват да се появят в необходимия брой в развиващата се лезия, най-вече поради факта, че слюнката от кърлежи също инхибира неутрофилната функция. Това позволява на бактериите да оцелеят и в крайна сметка да се разпространят в тялото.

Дни на седмици след ухапването от кърлежи, спирохетите се разпространяват по кръвния поток към ставите, сърцето, нервната система и отдалечените места на кожата, където тяхното присъствие поражда разнообразието от симптоми на разпространеното заболяване. Разпространението на B. burgdorferi се подпомага от прикрепването на протеазен плазмин на повърхността на спирохетата.

Ако не се лекуват, бактериите могат да останат в организма в продължение на месеци или дори години, въпреки производството на антитела срещу B. burgdorferi от имунната система. Спирохетите могат да избегнат имунния отговор чрез намаляване на експресията на повърхностни протеини, които са насочени от антитела, антигенна промяна на повърхностен протеин, инактивиране на ключови имунни компоненти, като комплемент, и скриване в извънклетъчния матрикс, което може да попречи на функцията на имунитета.

В мозъка B. burgdorferi може да накара астроцитите да претърпят астроглиоза (пролиферация, последвана от апоптоза), което може да допринесе за невродисфункция. Спирохетите могат също така да индуцират клетките-гостоприемници да отделят хинолинова киселина, която стимулира NMDA рецептора върху нервните клетки, което може да обясни умората и неразположението, наблюдавано при лаймска енцефалопатия. В допълнение, дифузната патология на бялото вещество по време на лаймската енцефалопатия може да наруши връзките на сивото вещество и може да представлява дефицит на вниманието, паметта, визуално-пространствената способност, сложното познание и емоционалния статус. Болестта на бялото вещество може да има по-голям потенциал за възстановяване от болестта на сивото вещество, може би защото загубата на неврони е по-рядка.

Триптофанът, предшественик на серотонина, изглежда намалява в централната нервна система при редица инфекциозни заболявания, които засягат мозъка, включително лаймска болест. Изследователите проучват дали тази неврохормонова секреция е причината за невропсихиатричните разстройства, развиващи се при някои хора с борелиоза.

Излагането на бактерията Borrelia по време на лаймска болест вероятно причинява дълготраен и увреждащ възпалителен отговор, форма на индуцирана от патоген автоимунна болест. Производството на тази реакция може да се дължи на форма на молекулярна мимикрия, при която борелията избягва да бъде убита от имунната система, като прилича на нормални части от тъканите на тялото.

Хроничните симптоми от автоимунна реакция биха могли да обяснят защо някои симптоми продължават дори след елиминирането на спирохетите от тялото. Тази хипотеза може да обясни защо хроничният артрит продължава след антибиотична терапия, подобно на ревматична треска, но по-широкото му приложение е противоречиво.

Клинична картина

Лаймската болест може да засегне множество телесни системи и да доведе до широк спектър от симптоми. Не всеки с лаймска болест има всички симптоми и много от симптомите не са специфични, но могат да се появят и при други заболявания.

Инкубационният период от инфекция до появата на симптомите обикновено е една до две седмици, но може да бъде много по-кратък (дни) или много по-дълъг (месеци до години). Симптомите най-често се проявяват от май до септември, тъй като стадия на нимфа на кърлежите е отговорен за повечето случаи. Асимптоматична инфекция съществува, но се среща при по-малко от 7% от заразените индивиди в Съединените щати. Безсимптомната инфекция може да бъде много по-честа сред заразените в Европа.

Ранната локализирана инфекция може да възникне, когато инфекцията все още не се е разпространила по цялото тяло. Засяга само мястото, където инфекцията за първи път е влязла в контакт с кожата. Първоначалният признак за около 80% от случаите е еrythema migrans на мястото на ухапване от кърлеж. Често разположена близо до кожни гънки, като подмишницата, слабините или задната част на коляното, върху торса, или в косата, ушите или шията на децата. Повечето хора, които се заразяват, не помнят да са видели кърлеж или ухапване. Обривът се появява обикновено една или две седмици (в рамките на 3–32 дни) след ухапването и се разширява 2–3 сантиметра на ден до диаметър 5–70 сантиметра. Обикновено обривът е кръгъл или овален, червен или синкав и може да има повишен или по-тъмен център. В около 79% от случаите в Европа, но само в 19% от случаите в ендемични райони на САЩ, обривът постепенно се изчиства от центъра към краищата, като евентуално образува модел на „око на бик“. Обривът може да се почувства топъл, но обикновено не е сърбящ, рядко е нежен или болезнен и отнема до четири седмици, ако не се лекува.

Еритема мигранс често е придружена от симптоми на вирусоподобно заболяване, включително умора, главоболие, болки в тялото, треска и втрисане, но обикновено не са гадене или проблеми с горните дихателни пътища. Тези симптоми могат да се появят и без обрив или да останат, след като обривът изчезне.

Хората с висока температура за повече от два дни или чиито други симптоми на вирусоподобно заболяване не се подобряват въпреки антибиотичното лечение на лаймска болест или които имат аномално ниски нива на бели или червени клетки или тромбоцити в кръвта, трябва да бъдат изследвани за възможно коинфекция с други болести, пренасяни от кърлежи, като ерлихиоза и бабезиоза.

В рамките на дни до седмици след появата на локална инфекция, бактерията Borrelia може да се разпространи през лимфната система или кръвообращението. В 10-20% от нелекуваните случаи еритема мигранс се развиват на места по цялото тяло, които нямат връзка с първоначалната ухапване от кърлежи. Преходни мускулни болки и болки в ставите също са често срещани.

При около 10-15% от нелекуваните хора, болестта причинява неврологични проблеми, известни като невроборелиоза. Ранната невроборрелиоза обикновено се появява на 4-6 седмици (в интервал от 1 до 12 седмици) след ухапването от кърлежи и включва някаква комбинация от лимфоцитен менингит, черепен неврит, радикулопатия и/или мултиплен мононеврит. Лимфоцитният менингит причинява характерни промени в цереброспиналната течност и може да бъде придружен в продължение на няколко седмици с променливо главоболие и, по-рядко, обикновено леки менингиални признаци, като невъзможност за пълна флексия на шията и непоносимост към ярки светлини, но обикновено няма или само много ниска температура. При деца може да настъпи и частична загуба на зрение. Краниалният неврит е възпаление на черепните нерви. Лаймската радикулопатия е възпаление на корените на гръбначния нерв, което често причинява болка и по-рядко слабост, изтръпване или променено усещане в областите на тялото, обслужвано от нерви, свързани със засегнатите корени. Рядко ранната невроборелиоза може да включва възпаление на мозъка или гръбначния мозък със симптоми като объркване, необичайна походка, очни движения или говор, нарушено движение, нарушено двигателно планиране или треперене.

След няколко месеца нелекуваните или неадекватно лекуваните хора могат да продължат да развиват хронични симптоми, които засягат много части на тялото, включително ставите, нервите, мозъка, очите и сърцето.

Лаймският артрит се среща при до 60% от нелекуваните хора, обикновено започва около шест месеца след заразяването. Обикновено засяга само една или няколко стави, често коляното или евентуално тазобедрената става, други големи стави или темпоромандибуларната става. Обикновено има голям ставен излив и подуване, но само лека или умерена болка.

Хроничните неврологични симптоми при клинична патология на лаймска болест се проявяват при до 5% от нелекуваните хора. Може да се развие периферна невропатия или полиневропатия, причинявайки ненормални усещания като изтръпване или парене, започващи в краката или ръцете и с течение на времето евентуално придвижване нагоре по крайниците.

Неврологичен синдром, наречен лаймска енцефалопатия, е свързан с фина памет и когнитивни затруднения, безсъние, общо чувство на неразположение и промени в личността. Проблеми като депресия и фибромиалгия обаче са толкова често срещани при хората с лаймска болест, както и в общата популация.

Acrodermatitis chronica atrophicans е хронично кожно заболяване, наблюдавано предимно в Европа сред възрастните хора. Започва като червеникаво син петна от обезцветена кожа, често по гърба на ръцете или краката. Лезията бавно атрофира в продължение на няколко седмици или месеци, като кожата първо става тънка и набръчкана, а след това, ако не се лекува, напълно суха и без косми.

Патологични характеристики

Макроскопски на мястото на ухапване се образува хеморагично петно, което се превръща в папула. От нея могат да бъдат изолирани борелиите. Околната кожа се зачервява. Еритемът расте центробежно със скорост 0.5-1.5 сантиметра дневно и достига от 5 до 20 сантиметра в диаметър. При това централната част избледнява, което придава на обрива пръстеновидна форма или вид на кокарда. Рядко обривът може да е везикуларен, с десквамация на епидермиса или с некрози. Тези промени, освен на входната врата, могат да се появят неколкократно на различни места по кожата и спонтанно да изчезват. Това е причината обривът да бъде наречен erythema chronicum migrans.

Хистологичните находки при еритема мигранс са неспецифични, обикновено показват периваскуларен клетъчен инфилтрат, състоящ се от лимфоцити, плазмени клетки и хистиоцити. Понякога се наблюдават мастоцити и неутрофили. Централните биопсии могат да показват еозинофилни инфилтрати, съответстващи на локална реакция на ухапване от членестоноги. Понякога спирохетите могат да бъдат идентифицирани, като се използват петна със сребро или антитяло, въпреки че обикновено в тъканите на пациенти с лаймска болест се установява недостиг на спирохети.

Хистологичното изследване се препоръчва при пациенти със съмнение за бореален лимфоцитом, когато местоположението на лезията или клиничната история не са достатъчно ясни, за да подкрепят диагнозата. Пробите за биопсия на борелиалния лимфоцитом показват плътен дермален лимфоцитен инфилтрат с лимфоидни фоликули и псевдогерминални центрове. Виждат се лимфоцити както с В-, така и с Т-клетъчни маркери, от време на време макрофаги, плазмени клетки и еозинофили.

При acrodermatitis chronica atrophicans, пробите от биопсия от ранни лезии показват лимфоцитен дермален инфилтрат, понякога периваскуларен на място, с някои съдови телеангиектазии и лимфедеми (фигура 1). Плазмените клетки също могат да се видят в клетъчния инфилтрат. По-късните лезии демонстрират епидермално изтъняване със загуба на кожни придатъци. На този етап плазмените клетки могат да бъдат единствената особеност за разграничаване на акродерматита от морфея.

Фиброзните възли показват фиброза на по-дълбоката дерма, а понякога и хиалинизация на колагеновите снопове. B. burgdorferi от време на време могат да се култивират от лезиите. При един пациент култивирането е успешно повече от 10 години след появата на лезията.