Гликогенози

Гликогенозите са наследствени метаболитни нарушения на метаболизма на гликогена, в постпрандиалния период се повишава нивото на кръвната глюкоза и се потиска производството на ендогенна глюкоза. В аеробни условия пируватът се превръща в ацетил коензим А (ацетил-СоА), който навлиза в цикъла на лимонената киселина, чиито продукти са вода, въглероден диоксид и аденозин трифосфат (АТФ) или се използва за синтез на мастни киселини. За разлика от това, в анаеробни условия, пируват се превръща в лактат, който е важно алтернативно гориво по време на епизоди на хипогликемия. Различни хормони, включително инсулин, глюкагон, кортизол и други регулира връзката на гликолизата, глюконеогенезата и синтеза на гликоген.

Въпреки че е трудно да се прецени точно, въз основа на няколко проучвания, общата честота на гликогенози е приблизително 1 случай на 20000-43000 живи раждания. Те се класифицират въз основа на ензимния дефицит и засегнатата тъкан. Нарушенията на разграждането на гликоген може да засегнат главно черен дроб, мускули или/и двете. Епизодите на хипогликемия и хепатомегалията са основните открития във всички чернодробни гликогенози, но освен това хетерогенността на тяхното представяне е значителна.

Гликогенозите са вследствие на два вида фактори: генетични и придобити. Генетичните гликогенози се причиняват от всяка вродена грешка на метаболизма (генетично дефектни ензими), участващи в тези процеси. При придобитите гликогенози причината е интоксикация с алкалоида кастаноспермин.

Гликогенозите биват няколко типа:

• Гликогеноза тип I /Morbus von Gierke/
• Гликогеноза тип II /Morbus Pompe/
• Гликогеноза тип III /Morbus Cori, limit dextrinosa/
• Гликогеноза тип IV - болест на Андерсен /Andersеn/
• Гликогеноза тип V / Morbus Mаc - Ardlе/
• Гликогеноза тип VI /Morbus Hers/
• Гликогеноза тип VII
• Гликогеноза VIII

Гликогеноза тип I е наследствено автозомно-рецесивно заболяване. При този тип известен още под името хепато-ренална болест е налице дефицит на гликозо-6-фосфатаза. При нормален статус на организма 60% от гликозата, която се абсорбира в червата се пренася в черния дроб, където се складира като гликоген. Полученият при гликогенолизата гликозо-6-фосфат се разгражда от гликозо-6-фосфатазата до гликоза. Липсата на ензим води до свръхнормно натрупване на нормален гликоген в черния дроб и по- малко в бъбреците. В кръвта нивото на гликозата остава ниско. При включването на компенсаторни механизми както при анаеробната гликолиза се повишава лактата и се наблюдава хиперлипопротеинемия и кетоацидоза. Заболяването се проявява в кърмаческата възраст. Клиничната картина се изразява с намаление на теглото, повръщане и кетонемични кризи.

За практически цели, в зависимост от ензимната активност и наличието на мутации в G6Pase и Т гени, гликогеноза тип I може да бъде разделена на две основни форми. Тип 1а демонстрира недостатъчна активност на G6Pase в свежа и замразена чернодробна тъкан. Тип Ib демонстрира нормална активност на G6Pase в замразените тъканни проби и понижава активността на пресните проби. G6Pase се намира основно в черния дроб, бъбреците и червата, за да се поддържа гликогенолиза и глюконеогенеза. Поради недостатъчната активност на G6Pase, G6P не може да се превърне в свободна глюкоза и вместо това се метаболизира до млечна киселина или се инкорпорира в гликоген. Излишният гликоген, който се образува, се съхранява като молекули с нормална структура в цитоплазмата на хепатоцитите, бъбречните и чревните лигави клетки. Излишното съхранение на гликоген предизвиква увеличен черен дроб и бъбреци, които доминират в клиничното представяне на това заболяване. Главната биохимична промяна е некетотична хипогликемия, а вторичните биохимични аномалии са хиперлактатемия, метаболитна ацидоза, хиперлипидемия и хиперурикемия, които причиняват метаболитна декомпенсация.

Макроскопски се наблюдава изразена хепатомегалия и реномегалия в резултат на натрупване на свръхнормни количества гликоген. Консистенцията им е плътна. Цветът им е блед. Не се наблюдава спленомегалия. Гликогенът се натрупва в цитоплазмата и ядрото на хепатоцитите и епителните клетки на бъбречните каналчета. Границите на клетките са добре очертани, а ядрото е разположено централно, цитоплазмата е бледа. В някои от хепатоцитите се наблюдават едновременно и белези на мастна дегенерация.

Гликогеноза тип II, известна също като дефицит на алфа глюкозидаза или болестта на Pompe, е прототипно лизозомно заболяване. Помпе първоначално описва болестта през 1932 година. При нея се наблюдава липса на лизозомния ензим a-1,4-гликозидаза /кисела малтаза/. Нейната клинична представа се различава ясно от другите форми, защото тя се причинява от дефицита на лизозомния ензим, алфа-1,4-глюкозидазата, което води до патологично натрупване на нормално структуриран гликоген в рамките на лизозомите на повечето тъкани. Различават се три форми на заболяването: в ранна детска възраст, при новородени и възрастни. В класическата инфантилна възраст, основните клинични признаци са кардиомиопатия и мускулна хипотония (гладки и скелетни мускули). При другите две форми участието на скелетните мускули доминира в клиничното представяне. Нормален гликоген се натрупва в лизозомите на клетките на напречно набраздената и гладка мускулатура, в черния дроб, слезката, белия дроб, съдовите стени, главния мозък, кожата и най-много в миокарда.

Макроскопски най-често се наблюдава сърдечната форма на този тип гликогеноза. Сърцето е хипертрофирано. Теглото му се увеличава 2-3 пъти. Консистенцията му е умерено плътна. Миокардът е блед. Микроскопски кардиомиоцитите са раздути, светли и с рязко очертани граници. Гликогенът се натрупва около ядрата на кардиомиоцитите под формата на вакуоли. Гликогенът се натрупва в големи количества и в гладката мускулатура на храносмилателния тракт. При натрупване в хранопровода се затруднява гълтането. Електронно - микроскопски се наблюдават включвания в лизозомите на частици гликоген в кардиомиоцитите, невроганглийните клетки на мозъка и другаде.

Гликогеноза тип III е известна също като болест на Forbes-Cori или декстриноза. Това е автозомно рецесивно разстройство, при което има генетични мутации на AGL, които причиняват недостиг на ензим за дерефриране на гликоген и ограничено съхранение на декстрин. При това заболяване липсва амило-1,6-гликозидаза. Това води до непълно разцепване на гликогена и образуване на дефектен гликоген - лимитдекстрин. Последният се натрупва в черния дроб, далака и скелетната мускулатура.

Морфологична картина е сходна с тази на гликогеноза тип I. Хистологичната картина на черния дроб при пациенти с гликогеноза тип III се характеризира с общото разтваряне на чернодробните клетки от гликоген и фиброзна тъкан. Фибротичният процес може да се характеризира с минимално перипортално заболяване или микронодулна цироза. Това обикновено не е прогресивно.

Гликогеноза тип IV, известна също като амилопектиноза, ензимен дефицит на гликоген или болестта на Андерсен, е рядко заболяване, което води до ранна смърт. През 1956 година Андерсен съобщава за първия пациент с прогресивна хепатоспленомегалия и натрупване на анормални полизахариди. Основните клинични признаци са чернодробна недостатъчност и аномалии на сърцето и нервната система. При нея липсва ензимът амино-1,4:1,6 трансгликозидаза. Поради натрупване на неразтворим аномален гликоген в хепатоцитите, се индуцира силен фибропластичен процес, завършваш с дребно възлеста чернодробна цироза. Заболяването се проявява в кърмаческа възраст с хепатоспленомегалия и асцит.

Макроскопски се наблюдава чернодробна цироза, сплено- и лимфаденомегалия. Микроскопски гликогенът се натрупва в хепатоцитите и Купферовите клетки на черния дроб, в хистиоцитите на слезката и лимфните възли. Биопсията на черния дроб и мускулите показва увеличени, PAS-позитивни хепатоцити и диастазни резистентни включвания. В черния дроб също могат да се видят пенливите хистоцити в ретикулоендотелната система. Също така е налице интерстициална фиброза, фибрилни агрегати на амилопектиноподобен материал се наблюдават под електронен микроскоп.

Гликогеноза тип V, известна също като болест на McArdle, засяга скелетните мускули. Това е автозомно рецесивно разстройство, при което има недостиг на гликоген фосфорилаза. МакАрдъл съобщава първия пациент през 1951 година. Първоначалните признаци на заболяването обикновено се развиват при юноши или възрастни. Дефицитът на мускулна фосфорилаза, който оказва неблагоприятно влияние върху гликолитичния път в скелетната мускулатура, причинява гликогеноза тип V. Както другите форми, болестта на McArdle е хетерогенна. Заболяването се проявява над двадесетата година от живота с болезнени мускулни крампи след физически усилия. Наблюдава се миоглобинурия в над 50% от случаите. В периферната кръв се установява повишено ниво на лактата.

Липсата на фосфорилаза води до натрупването на нормален гликоген в скелетната мускулатура, поради невъзможността да се разгради до млечна киселина. Микроскопски има натрупване под сарколемата на миоцитите на ПАС положителни вакуоли. При миоглобинурия, която често съпътства заболяването е възможно да се наблюдават и хиалинизирани мускулни снопчета.

Гликогеноза тип VI, известна също като болест на Hers, принадлежи към групата на чернодробните гликогенози и представлява хетерогенно заболяване. Дефицит на чернодробната фосфорилаза или дефицит на други ензими, които образуват каскада, необходима за активиране на чернодробната фосфорилаза, причиняват заболяването. През 1959 година Hers описва първите пациенти с доказан недостиг на фосфорилаза. Клинично, наподобява тип I, но протича значително по-леко. Микроскопски в цитоплазмата на хепатоцитите се натрупва обилно количество гликоген, съчетан с дребни мастни капки. Могат да се наблюдават хепатоцити, увеличени с натрупания гликоген (тоест алфа-частици, розетна форма), и са по-малко компактни, отколкото при класическите гликогенози тип I и III.

Гликогеноза тип VII, известна също като болест на Tarui, възниква в резултат на дефицит на фосфофруктокиназа. Ензимът се намира в скелетните мускули и еритроцитите. Tarui съобщава първите пациенти през 1965 година. Клиничните и лабораторни характеристики са подобни на тези на гликогеноза тип V. Анормалният полизахарид се натрупва с фибриларна морфология в скелетната мускулатура.

Гликогеноза VIII е рядко заболяване, което се унаследява рецесивно и е свързано с хромозомите. Боледуват само мъже. Заболяването протича с умерено изразена хепатомегалия и хипогликемия. Липсва ензима чернодробна фосфорилаза В-киназа, която в норма активира чернодробната фосфорилаза.