Чуплива Х хромозома МКБ Q99.2

Едно от най-честите генетични заболявания, които водят до нарушения в умственото развитие е чуплива Х хромозома. Заболяване е известно още като синдром на чупливата Х хромозома и синдром Martin-Bell. В Южна Америка е известно още като синдром на Escalante.

Заболяването се среща на всеки 1 от 3600 мъже, а честотата при жените е 1:4000 — 6000.

Синдромът на чупливата Х хромозома е Х-свързано моногенно нарушение. Заболяването се дължи на експанзия на нестабилния тринуклеотиден повтор (CGG). CGG е локализиран в 5’нетранслиращата се област на гена (FMR1)(Xq27.3). При мутации в гена се образува неактивен FMRP протеин. Този протеинът участва в развитието на аксоните, образуването на синапси и развитието на невронни вериги, както и участва в процесите на запомняне на информацията и възпроизвеждането и. Генният локус на гена се намира в дисталното дълго рамо на Х хромозомата Xq27.3.

В норма CGG фрагментът е повторен между 6 и 50 пъти, при което не се наблюдава изява на заболяването.

При наличие на 59-200 повтора се касае за т.нар. премутация. Нормалните хемизиготни мъже — трансмитери нямат клинични белези и признаци и чуплива Х хромозома.

При наличие над 200 повтора се говори за пълна мутация.

Мъжете с пълна мутация са умствено изостанали и не са фертилни. Жените хетерозиготи са леко степенно умствено изостанали в около 60% от случаите.

Носителите на чупливата Х хромозома имат специфична лицева морфология, характеризираща се с:

• Удължено лице с проминиращо (изпъкнало) чело
• Големи или изпъкнали уши
• Плоски стъпала
• Увеличени тестиси при зрели мъже (състоянието е известно като макроорхидизъм)
• Поведенчески проблеми и други

Често засегнатите лица могат да се интегрират добре в семейството и се научават да се вграждат в позната околна среда.

Клиничните прояви на чуплива Х хромозома са вариабилни. Умственото изоставане варира по степен на тежест, но присъства в 100% от засегнатите мъже и 60% от засегнатите жени. Характеризира се с трудности в абстрактното мислене, справяне с математиката, краткотрайната памет. Специфична неврологична дисфункция не се наблюдава, но се среща затруднена зрително двигателна координация, припадъци, затруднена или нервна реч.

Вътрешните органи могат да се характеризират със съединителнотъканна дисплазия.

В последните години се разработва тезата за взаимовръзка между синдрома на Martin-Bell и детския аутизъм. Тази връзка е мутацията на FMR1 гена. Затова деца, диагностицирани с аутизъм задължително се изследват за генетичното нарушение.

При синдром на чупливата Х хромозома е водеща симптоматиката на социална тревожност. Заболелите по-трудно се приобщават към променена социална среда, нужно им е повече време да осъществят зрителен контакт със събеседника си. При необичайни обстоятелства поведение като хиперактивност, махане с ръка и хапане са признак на безпокойство.

Установено е фонолочната памет при мъжете се нарушава с възрастта. При жените настъпва ранна менопауза (преди 40 година), поради първична овариална недостатъчност.

В диагностиката на синдрома на чупливата Х хромозома се включва молекулен анализ, който позволява установяване на пълните мутации и носителите на премутации при пост- и пренаталната диагностика. Цитогенетична диагностика почти не се прилага. Показанията за молекулярно генетично изследване включват:

• Лица от двата пола с умствено изоставане, изоставане в нервно-психическото развитие или аутисъм (с физикална или поведенческа характеристикана синдром на чупливата Х хромозома и с фамилна история за чуплива Х хромозома в родственик с неизяснено умствено изоставане)
• Лица за предрепродуктивна консултация по повод на фамилна история за чуплива Х хромозома или недиагностицирано умствено изоставане;
• Фетус на известна носителка — майка

Мъжете с премутация предават премутацията на всичките си дъщери, но не и на синовете си. При предаване чрез своите дъщери (които остават здрави) те могат да имат болни внуци (момчета или момичета). В около 20% от случаите премутацията се предава непроменена, а в 80% настъпва експанзия през овогенезата към ‘’пълна’’ мутация.

Всички майки на деца с пълна мутация се смятат за носителки на FMR1 гена (като премутация или пълна мутация) с 50% риск за потомството. Действителният риск за синдрома зави от броя на CGG повторите в майката.

Пренаталната диагностика с материал от хорионбиопсия и/или амниоцентеза се прилага чрез директен ДНК анализ (при жени носителки на премутация) или чрез Сатърн (Southern) блот хибридизация и PCR за установяване на броя на повторите.

Най-новите имуноцитохимични тестове за установяване на чуплива Х хромозома се базират на директно разкриване на продукта на гена чрез моноспецифични антитела. Такъв тест, използващ космени фоликули като биологичен материал е удобен за големи скринингови програми на лица от мъжки пол.