Кардиомиопатия, причинена от лекарства и други външни фактори МКБ I42.7

Кардиомиопатиите са хетерогенна група заболявания на миокарда (сърдечния мускул) и важна причина за сърдечна недостатъчност и сърдечно-съдова смърт. Честата му етиология е генетична, въпреки че придобити етиологии също могат да причинят заболяването. За съжаление, значителна част от придобитата кардиомиопатия може да бъде резултат от употребата (и злоупотребата) с наркотици. Всъщност сърцето е призната цел на нараняването за много лекарства, както медикаментозно предписани, така и рекреационни. Хоспитализацията поради индуцирана от наркотици кардиомиопатия поставя значителна тежест върху системата на здравеопазването по отношение на намалената ефективност на лекарствата и управлението на пациентите. По-специално, нарастват случаите на кардиомиопатия, свързани с лекарства, отпускани по рецепта, предимно химиотерапия и високоактивна антиретровирусна терапия. Въпреки че тези лекарства подобряват дълголетието при оцелелите от рак и HIV-позитивните пациенти, дългосрочните усложнения върху здравето на пациента поради намалена терапевтична ефективност нарастват. По този начин е важно предписващите да са напълно наясно със сериозния неблагоприятен сърдечен ефект на цитотоксичните лекарства и стойността на мониторинга на рискови пациенти.

Заболяване на сърдечната мускулатура - миокарда, водещо до нарушаване на сърдечната функция, се нарича кардиомиопатия, причинена от лекарства и други външни фактори.

Етиология

Хроничното излагане на различни лекарства с кардиотоксичен ефект може потенциално да доведе до кардиомиопатия, причинена от лекарства и други външни фактори, дори и при подходяща употреба. Въпреки това, индуцираната от медикаменти кардиомиопатия е особено изявена при пациенти с рак на химиотерапевтични (противоракови) лекарства, предимно антрациклини, циклофосфамид трастузумаб и инхибитори на тирозин киназа. Нераковите лекарства с потенциал да причинят индуцирана от лекарства кардиомиопатия включват антиретровирусни лекарства (зидовудин, диданозин и залцитабин) и антипсихотични лекарства (фенотиазини и клозапин).

Лекарствата за химиотерапия, използвани при лечение на рак, са видна причина за кардиотоксичност и индуцирана от лекарства кардиомиопатия. Тъй като преживяемостта на пациентите с рак продължава да се подобрява, кардиотоксичността на лекарствата се отличава по-ясно в дългосрочните резултати от пациента. Най-често срещаните химиотерапевтични средства, замесени като основна причина за кардиомиопатия, са антрациклини, моноклонални антитела (трастузумаб), алкилиращи агенти (циклофосфамид) и инхибитори на тирозин киназа (сунитиниб и иматиниб).

Уврежданията на миокарда от хронично излагане на цитотоксични агенти, използвани при лечението на широк спектър от хематологични и твърди злокачествени заболявания са описани повече от пет десетилетия. Засега най-често признатият вид химиотерапевтични лекарства с пряк кардиотоксичен ефект са базирани на антрациклини. Тези лекарства все още представляват неразделна част от съвременното противораково лечение, въпреки че тяхната кардиотоксичност е добре документирана. Понастоящем различни форми на лекарства на базата на антрациклин, включително доксорубицин, даунорубицин, епирубицин, идарубицин и митоксантрон, се използват редовно в онкологичната практика. Рисковите фактори за развитието на индуцираната от антрациклин кардиомиопатия са мултифакторни, включително дозировка, напреднала възраст (над 70 години), диабет, пол, хипертония, чернодробно заболяване, неправилно хранене, медиастинална лъчетерапия, предшестващо сърдечно заболяване или едновременно приложение на други антинеопластични средства като циклофосфамиди, актиномицин D, блеомицин, цисплатин и метотрексат.

Трастузимаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което директно инхибира протеиновия път на рецептора на човешкия епидермален растежен фактор. Този фактор обикновено помага за растежа, пролиферацията, възстановяването и контрола на анормалните клетки. Факторът се среща при до 30% от пациентите с рак на гърдата и е свързан с повишен риск от метастази в мозъка, намален отговор на хормонална терапия и повишен риск от рецидив и смърт. Трастузимаб се свързва с извънклетъчния домен на HER2 и инхибира активирането на вътреклетъчната тирозин киназа и се използва като терапия от първа линия за рак на гърдата, който има свръхекспресия на HER2, където е доказано, че е ефективен при 25% до 30% от случаите. Показано е, че лечението с трастузумаб в продължение на една година след стандартната химиотерапия подобрява резултатите при пациенти с HER2-позитивен рак на гърдата.

Други моноклонални антитела с потенциал да причинят кардиомиопатия, макар и рядко, включват ритуксимаб и интерлевкини. Ритуксимаб е моноклонално антитяло, което действа върху антигена CD20, открит на повърхността на злокачествени и нормални В-лимфоцити. Често се използва за лечение на неходжкинов лимфом, хронична лимфоцитна левкемия, ревматоиден артрит. Ритуксимаб може да причини хипотония, ангиоедем, аритмии и остро намаляване на сърдечната функция (в рамките на 48 часа след инфузията), които могат да останат значително намалени след девет месеца.

Инхибиторите на тирозин киназата (сунитиниб и иматиниб) са малки молекулни агенти, които инхибират клетъчната сигнализация, участваща в ангиогенезата и пролиферацията на туморните клетки. Тези противоракови лекарства подобряват антитуморна активност и имат по-малко странични ефекти. Тези лекарства обаче влияят и на тирозин киназата, регулираща нераковите функции, което води до нежелани странични ефекти, включително сърдечна недостатъчност и хипертония.

Зидовудин е първият нуклеозиден инхибитор на обратната транскриптаза, разработен и комерсиализиран през 1987 година за лечение на симптоматични лица, заразени с ХИВ или СПИН, а следващите три съединения са диданозин, залцитабин и ставудин. Доказано е, че зидовудинът причинява митохондриална скелетна миопатия. Характеризира се с микроскопични „разкъсани червени влакна“ и ултраструктурно паракристално включване и високо съотношение на лактат пируват (в съответствие с анормална митохондриална функция), наблюдавани в кръвта на пациентите с митохондриална миопатия, индуцирана от зидовудин.

Диданозин е инхибитор на обратната транскриптаза на ХИВ нуклеозид. Лекарството действа като предотвратява образуването на фосфодиестерни връзки, необходими за попълването на веригите на нуклеиновите киселини. По този начин, той е мощен инхибитор на репликацията на ХИВ, действа като верига-терминатор на вирусна ДНК чрез свързване към обратната транскриптаза.

Хлорохинът и неговите производни като хидроксихлорохин са не само ефективни при лечение на малария, но също така често се използват при лечение на ревматоиден артрит, саркоидоза и системен еритематозен лупус. Въпреки че е известно, че хлорохинът предизвиква различни токсични ефекти, включително ретинопатия, невропатия и миопатия, неговата кардиотоксичност като цяло не се оценява. Общите му кардиотоксични ефекти включват нарушения на проводимостта, като блоков клон на снопа и бивентрикуларна хипертрофия с рестриктивна кардиомиопатия.

Употребата на антипсихотични лекарства се разшири и включва множество състояния на психичното здраве отвъд шизофренията, което увеличи общата популация, изложена на тези медикаменти, свързани с неблагоприятни сърдечно-съдови ефекти. Антипсихотичната (невролептична) кардиомиопатия е сериозно усложнение на психотропната терапия, причинена от кардиотоксичност на антипсихотичните препарати. Антипсихотичната кардиомиопатия принадлежи към вторичните причини за дилатативна кардиомиопатия, характеризираща се с дифузно увреждане на миокарда, намалена сърдечна контрактилност и сърдечна недостатъчност. Въпреки че няколко антипсихотични лекарства са свързани с неблагоприятни метаболитни и сърдечно-съдови ефекти, само фенотиазините и клозапин са пряко замесени като основна причина за индуцирана от лекарства кардиомиопатия.

Фенотиазините (като хлорпромазин и прометазин) са класифицирани като основен клас антипсихотични лекарства, широко използвани като премедикант за предизвикване на състояние на спокойствие, спокойствие или за намаляване на тревожността или стреса при пациенти с диагноза шизофрения и биполярни разстройства. Основната им фармакологична активност е резултат от блокадата на допамин 1-2 рецептори в рамките на мезолимбичния допаминов път. Напоследък е установено, че някои от тези фенотиазини проявяват антитуморни активности, включително тези, медиирани от протеин киназа С, калмодулин-зависими ензими, Р-гликопротеин и протеин фосфатаза 2А. В допълнение към антидопаминовата си дейност, фенотиазините могат да блокират хистамин и холинергични мускаринови рецептори, водещи до успокояване, потискане на оралния секрет, тахикардия, задържане на урина и запек.

Патофизиология

Точният механизъм на антипсихотична, антрациклинова или индуцирана от лекарства кардиотоксичност остава неясен, въпреки че е вероятно да бъде мултифакторна. Разбирането на механизмите на индуцираната от антрациклин кардиотоксичност е от решаващо значение за ефективната кардиопротекция. Няколко сложни механизма са замесени, включително:

• образуване на железни комплекси, които могат да реагират с кислород, за да се образува кислородни радикали
• увеличено производство на реактивен кислород и реактивни видове азот
• липидна пероксидация
• възпаление
• индуцирана кардиомиоцитна апоптоза
• интерстициална фиброза
• анормална сигнализация за епидермален растежен фактор, както и за бета-арестилин
• инхибиране на ядрена топоизомераза II
• индуцирано увреждане на ДНК
• инхибиране на сигнализиране на съдовия ендотелен фактор на растежа
• дефектна митохондриална биогенеза
• пренатоварване с калций

Митохондриите имат съществена роля в хомеостазата на миокардната тъкан и влошаването на митохондриалната функция в крайна сметка води до кардиомиоцитна и ендотелна клетъчна смърт и последваща сърдечно-съдова дисфункция. Антиретровирусните нуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, например зидовудин, могат да причинят сърдечна митохондриална дисфункция чрез инхибиране на ДНК полимераза-гама и индуциране на митохондриални ДНК мутации, водещи до кардиомиопатия. Известни са две широки категории сърдечни неблагоприятни ефекти, функционални и структурни ефекти. Заслужава да се отбележи, сериозно променена функция може да бъде напълно отделена от структурен ефект, особено в ранен етап. Освен функционалното влошаване, антрациклините също показаха, че увреждат няколко основни структурни протеини, регулиращи контрактилитета на сърдечния мускул, включително титин, образуващи миофиламент протеин, който регулира сърдечната функция, водеща до систолна и диастолна дисфункция.

В допълнение, има значителна междуиндивидуална променливост в чувствителността към хронична антроциклинова индуцирана кардиотоксичност. Предполага се, че генетичните варианти имат влияние върху появата на лекарствено-индуцирана кардиотоксичност. Потенциалната роля за полиморфизмите в няколко кандидат-гена, свързани с метаболизма на антрациклини, детоксикацията на свободните радикали или вариациите в нивата на желязото в тялото и генетичното изследване се препоръчва за намаляване на честотата на индуцирана от антрациклин кардиотоксичност. Антрациклините са по-склонни да произвеждат необратими (тип 1 лекарствено-индуцирана кардиотоксичност) микроструктурни лезии на кардиомиоцити, водещи до некроза и апоптоза. Забележима, обратима (тип 2) кардиотоксичност е свързана с биологични лекарства, насочени към протеини, регулиращи пролиферацията на раковите клетки, които също са необходими за поддържане на сърдечно-съдовата хомеостаза, като тази токсичност може да бъде разрешена след приключване на терапията или дори по време на нейното продължаване, и да се припокрива, както и добавяне може да възникне между типовете, докато се използват множество потенциално кардиотоксични лекарства. Трябва да се отбележи, че някои автори споменават, че обратимите лекарствено предизвикани кардиотоксични нежелани реакции са тип 1, докато необратимите са тип 2.

Патофизиологичният механизъм на кардиомиопатия, свързан с антипсихотични лекарства, не е достатъчно развит, но се предполага, че е трифазен:

• латентна фаза, която клинично е напълно компенсирана;
• развита фаза, белязана от сърдечни нарушения, се проявява, но без симптоми на застойна сърдечна недостатъчност
• терминална фаза, маркирана със симптоматично застойна сърдечна недостатъчност

Смъртоносните резултати в латентната и развита фаза са резултат от интеркурентни заболявания или внезапна сърдечна смърт от аритмогенна генеза, наблюдавана при 44% от случаите на аутопсия. В крайната фаза прогресиращата застойна сърдечна недостатъчност е междинна причина за смърт. Кардиомиопатията се развива бавно и първоначално е субклиничен и едва забележим.

Клинична картина

Клиничната картина на кардиомиопатия, причинена от лекарства и други външни фактори се характеризира със субклинична левокамерна дисфункция, като се приема, че мъже и жени са приблизително еднакво податливи. С напредване на заболяването пациентите се оплакват от:

• ортопнея (поява на задух при легнало положение)
• пароксизмална нощна диспнея (кардиална астма)
• кардиогенен белодробен оток
• лесна уморяемост
• никтурия
• симпатикотония
• бледа и студена кожа
• изпотяване
• акроцианоза

Симптомите могат да включват гръдна болка със или без миокардна исхемия или дисекция на аортата, хипертония със или без хипертонична криза, церебрална исхемия и кръвоизлив. Може да се появят симптоми на главоболие и инсулт. Пациентите също могат да представят остра декомпенсация на миокарда със или без белодробен оток и шок. В този случай недостигът на въздух и хипоперфузията доминират в клиничната картина.

Симптомите на болка в гърдите могат да бъдат от мускулен произход, но могат да представляват исхемия или инфаркт. Обикновено са налице свързани симптоми на миокардна исхемия/инфаркт, включително диафореза, гадене/повръщане, задух и усещане за предстояща катастрофа. При пациенти с болка в гърдите трябва да се обмисли и дисекция на аортата.

Симптомите на свързаната с кокаин кардиомиопатия са същите като симптомите за други форми на застойна сърдечна недостатъчност. Началото може да бъде много внезапно и с кратка продължителност.

Анамнеза за миокарден инфаркт (поради предизвикана от кокаин вазоспастична исхемия) може да присъства, но често отсъства. Симптомите на хронична застойна сърдечна недостатъчност обикновено липсват, но анамнеза за предишна застойна сърдечна недостатъчност, свързана с употребата на кокаин, може да има.

Диагноза

Диагнозата на кардиомиопатия, причинена от лекарства и други външни фактори се поставя след добре проведена анамнеза по данни на пациента и неговите оплаквания, физикален и инструемнатален статус.

От физикалното изследване се установява:

• тахикардия - учестяване на сърдечната честота над 100 удара в минута
• патологична шумова находка при аускултиране (преслушване) на сърцето и белия дроб

Лабораторното изследване на кардиомиопатия с всякаква етиология обикновено показва аномалии на електролити и компрометирана бъбречна функция, с повишаване на кръвния карбамиден азот и креатинин.

Диагнозата кардиотоксичност и кардиомиопатия при пациенти, приемащи медикаментозно предписани лекарства с кардиотоксични ефекти, остава предизвикателство, особено по време на субклиничната фаза на заболяването. ЕКГ се счита за прост и евтин инструмент, използван за наблюдение и управление на сърдечно-съдовите заболявания.

В случаи на кардиомиопатия, рентгенографията на гръдния кош обикновено показва данни за кардиомегалия и застойна сърдечна недостатъчност. Доказателство за септична емболия може да има, ако е налице ендокардит. Рентгенографията може да е нормална в много случаи.

Ехокардиографската оценка показва камерна дилатация и глобална дисфункция или регионални аномалии в движението на стената, ако е налице инфаркт на миокарда. Ехокардиографските изследвания показват, че хората, които злоупотребяват с кокаин, имат повишен индекс на масата на лявата камера с по-висока склонност към увеличена дебелина на задната стена.

Сърдечната катетеризация обикновено показва нормални коронарни артерии или само минимално заболяване, дори при наличие на инфаркт на миокарда.

При остри синдроми на гръдна болка електрокардиограмата (ЕКГ) може да покаже данни за остра исхемия или инфаркт. В случаи на кардиомиопатия, ЕКГ не е специфичен, но може да покаже доказателства за хипертрофия на лявата камера и неспецифични промени в ST-T вълната. Възможно е също да се открият аритмии и може да се препоръча непрекъснато наблюдение.

Лечение

Лечението на кардиомиопатията, причинена от лекарства и други външни фактори включва медикаменти, които подобрява оплаквания на пациента - антиаритмични, антихипертензивни лекарствени средства. При адриамициновата кардиомиопатия се счита, че употребата на АСЕ-инхибитори може да забави заболяването.

Пациентите, които имат хипертония, може да не изискват лечение, освен наблюдение и случайна употреба на бензодиазепини за успокояване. В някои случаи обаче хипертонията може да бъде по-тежка и пациентите могат да изискват лечение за хипертонична криза. Това трябва да включва вазодилататори и понякога диуретици.

Нитроглицеринът е особено полезен, ако има данни за исхемия на миокарда. Ако са необходими симпатични блокери (аритмия или исхемия), бета блокерите не трябва да се използват като единствени агенти, защото това може да доведе до непредложена алфа активност и може да влоши хипертонията. Алфа блокер или ганглионен блокер може да се използва заедно с бета блокери.

Ако е налице исхемия на миокарда без повишаване на ST сегмента, пациентът трябва да получава нитроглицерин, за предпочитане интравенозно. Наркотиците също могат да бъдат полезни, ако не се постигне облекчение с нитроглицерин.

При наличие на ST повишение трябва да се извърши бърза сърдечна катетеризация. Ако това не е налично, трябва да се обмисли тромболитична терапия. Трябва обаче да се обърне специално внимание, за да се изключи аортна дисекция и вътречерепно кървене. Лечението се състои от стандартната терапия за застойна сърдечна недостатъчност, тоест диуретици и вазодилататори, тъй като се понасят. Ако е налице шок, се посочват инотропни средства и вазопресори.

При наличие на доказателства за продължаваща исхемия се посочва агресивна употреба на средства, насочени към облекчаване на вазоспазма (лекарства, блокиращи нитратите и калциевите канали). Може да се наложи ендотрахеална интубация. Ако аритмиите са налице и се смята, че компрометират клиничната ситуация, те трябва да се лекуват агресивно. Използването на бета-блокиращи лекарства като единични средства е противопоказано.