Синдром на Gilbert МКБ E80.4

Синдромът на Gilbert е най-честото наследствено нарушение на метаболизма на билирубина, водещо до ннеконюгирана хипербилирубинемия. Августин Николас Гилбърт за първи път описва състоянието през 1901 година, известно още като болест на Meulengracht, конституционална чернодробна дисфункция или фамилна нехемолитична жълтеница. Състоянието е автозомно-рецесивно и се характеризира с интермитентна жълтеница при липса на хемолиза или подлежащо чернодробно заболяване. Обикновено не е необходимо лечение.

Епидемиология

Съобщава се, че разпространението на синдром на Gilbert е между 4% и 16% при различните популации. По време на юношеството има промяна в концентрацията на половите стероиди, което влияе върху метаболизма на билирубина, което води до повишени нива на билирубин. Следователно при повечето пациенти синдрома на Gilbert присъства по време на пубертета. Също така се наблюдава по-често при мъжете поради по-високото ниво на ежедневно производство на билирубин.

Етиология

Синдромът на Gilbert се наследява като автозомно-рецесивен признак. Генетичните заболявания се определят от комбинацията от гени за определен признак, които са върху хромозомите, получени от бащата и майката.

Синдромът на Gilbert се характеризира със 70–80% намаляване на глюкурониращата активност на ензима (UGT1A1). Генът UGT1A1 е разположен върху човешка хромозома 2. Известни са повече от 100 варианта на гена UGT1A1, обозначени като UGT1A1 n (където n е общият хронологичен ред на откриване), или на самия ген, или на неговия промоторен регион.

Уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансферазата (UDP-глюкуронозилтрансфераза) е група ензими, които помагат за глюкуронирането на различни съединения в организма за метаболизма и екскрецията. UGT1A1 е ензимът, който е отговорен за конюгирането на глюкуронова киселина с билирубин за метаболизма на билирубина. UGT1A1 конюгира глюкуроновата киселина с билирубин и я превръща във водоразтворимо вещество, което може да се екскретира в жлъчката. Повече от 100 мутации са замесени в причинно-следствената връзка на синдрома на Gilbert, но двата най-често срещани генотипа сред кавказците е хомозиготният полиморфизъм на две допълнителни бази (TA) в последователността на TATAA в промоторния регион на гена UGT1A1. Допълнителните бази намаляват афинитета на свързващия протеин към кутията TATAA, причинявайки намалена генна експресия. Това води до 10% до 35% намаляване на активността на ензима UGT1A1. Пациентите проявяват този синдром само когато обикновено са хомозиготни за тази мутация и следователно той обикновено се наследява по автозомно-рецесивен модел. Изчислено е, че до 9% до 10% от общото население на Западния свят е хомозиготно спрямо варианта на промотора и до 42% от населението е хетерозиготно.

Ензимът е отговорен за конюгирането на билирубина в билирубинови моноглюкурониди и диглюкурониди. Той се открива в ендоплазматичния ретикулум на хепатоцитите. Генът, който кодира синтезата на този ензим е локализиран в хромозома 2. Състои се от пет екзона. Нарушената конюгация на билирубина се дължи на мутации в екзон 1а, неговия промотор или други екзони. Не е известно дали намалената активност на ензима билирубин уридин дифосфат глюкуронилтрансфераза се дължи на намаления брой молекули на ензима или на качествен ензимен дефект.

Хората със синдром на Gilbert запазват приблизително една трета от нормалната ензимна активност UGT1A1 и са в състояние да конюгират достатъчно билирубин, за да предотвратят развитието на симптомите. Въпреки това, в някои случаи, особено когато засегнатото лице гладува, дехидратира или не се чувства добре, може да се развие лека жълтеница.

Епизодите на жълтеница могат да бъдат предизвикани от няколко фактора като гладуване, дехидратация, заболявания на вътрешните органи, пренапрежение, стрес, хемолиза или менструация. Чрез намаляване на общия прием на калории на 400 Kcal на ден или на нормална калорична диета без липиди, тези пациенти могат да имат повишение на плазмената концентрация на билирубин до три пъти нормално в рамките на 48 часа. Плазменият билирубин се връща към нормалните нива в рамките на 24 часа след нормална диета. За това са постулирани няколко теории, които включват повишено циклиране на билирубина чрез ентерохепатална циркулация, намалена конюгация поради намаляване на нивата на UDP-глюкуронова киселина, която е ко-субстрат в глюкуронирането, както и повишено натоварване на билирубин, което се освобождава от адипоцитите.

Клинична картина

Въпреки че синдромът на Gilbert може да стане очевиден скоро след раждането, той може да не бъде разпознат в продължение на много години. Епизодите на лека жълтеница могат да се появят при млади възрастни и са по-чести при мъжете, отколкото при жените. Често епизодите на жълтеница се пренебрегват. Синдромът на Gilbert е свързан с променливи нива на билирубин в кръвта (хипербилирубинемия). Нивата на билирубин могат да се повишат при стрес, напрежение, дехидратация, гладуване, инфекция или излагане на студ. При много индивиди жълтеницата е очевидна само когато един от тези тригери повиши нивата на билирубина.

Жълтеница

Синдромът на Gilbert произвежда повишено ниво на неконюгиран билирубин в кръвта, но обикновено няма сериозни последици. Лека жълтеница може да се появи при условия на натоварване, стрес, гладуване и инфекции, но иначе състоянието обикновено е асимптоматично. Тежките случаи се наблюдават при пожълтяване на кожата и пожълтяване на конюнктивата.

Съобщава се, че синдромът на Gilbert допринася за ускорено настъпване на неонатална жълтеница. Синдромът не може сам да причини тежка индиректна хипербилирубинемия при новородени, но може да има обобщаващ ефект върху покачването на билирубин, когато се комбинира с други фактори, например в присъствието на повишено разрушаване на червените кръвни клетки поради заболявания като дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Тази ситуация може да бъде особено опасна, ако не се лекува бързо, тъй като високият билирубин причинява необратима неврологична инвалидност под формата на керниктер.

Детоксикация на някои лекарства

Ензимите, които са дефектни при синдрома на Gilbert - семейство уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераза 1, полипептид А1 (UGT1A1) - също са отговорни за някои от способностите на черния дроб да детоксикира определени лекарства. Например, синдромът на Gilbert е свързан с тежка диария и неутропения при пациенти, лекувани с иринотекан, който се метаболизира от UGT1A1.

Докато парацетамолът (ацетаминофен) не се метаболизира от UGT1A1, той се метаболизира от един от другите ензими, които също имат дефицит при някои хора със синдром на Gilbert.

Сърдечно-съдови ефекти

Лекото увеличение на неконюгирания билирубин поради синдрома на Gilbert е тясно свързано с намаляването на разпространението на хронични заболявания, особено сърдечно-съдови заболявания и диабет тип 2, свързани рискови фактори и смъртност от всички причини. Наблюдателни проучвания подчертават, че антиоксидантните ефекти на неконюгирания билирубин могат да донесат ползи за оцеляването на пациентите.

Няколко анализа са установили значително намален риск от коронарна артериална болест при лица със синдром на Gilbert.

По-конкретно, хората с леко повишени нива на билирубин са били с по-нисък риск от коронарна артериална болест и с по-нисък риск от бъдещи сърдечни заболявания. Тези изследователи продължават да извършват мета-анализ на данните, налични до 2002 година, и потвърждават честотата на атеросклеротично заболяване при пациенти със синдром на Gilbert има тясна и обратна връзка със серумния билирубин.

Други

Симптоми, независимо дали са свързани със синдром на Gilbert или не, са докладвани при подгрупа от засегнатите: чувство на умора през цялото време, затруднено поддържане на концентрация, тревожност, загуба на апетит, гадене, коремна болка, загуба на тегло, сърбеж (без обрив) и други, като депресия. Но научните изследвания не откриват ясен модел на неблагоприятни симптоми, свързани с повишените нива на неконюгиран билирубин при възрастни. Обаче други вещества, глюкуронизирани от засегнатите ензими при страдащите от синдром на Gilbert, теоретично биха могли да причинят тези симптоми на техните токсични нива.

Диагноза

Диагнозата се поставя на базата на анамнезата, физикалното изследване и кръвни изследвания. Определя се пълна кръвна картина, брой ретикулоцити, прави се кръвна натривка, за да се изключи хемолиза. Често заболяването се открива случайно, когато кръвните изследвания покажат повишени билирубинови нива. Лактат дехидрогеназата е повишена при хемолиза и нормална при синдрома на Gilbert. В някои фамилии са установени повишени серумни нива на алкална фосфатаза. Чернодробните функционални тестове са нормални.

Единствената значима лабораторна аномалия при пациенти със синдром на Gilbert е повишените нива на неконюгиран билирубин и те обикновено са под 3 милиграма/децилитър с конюгирани по-малко от 20% от нивата на билирубин. Когато е свързано с други патологични състояния, които повишават хемолизата, нивото може да бъде по-високо, но дори тогава обикновено е под 6 милиграма/децилитър.

Генетичното изследване може да се използва за потвърждение, когато диагнозата е трудна иначе. Те могат да бъдат тествани чрез използване на полимеразна верижна реакция или секвениране на ДНК-фрагменти за ДНК мутации в гена UGT1A1.

Диференциална диагноза се прави със следните състояния:

• Хемолизата може да бъде изключена чрез пълна кръвна картина, нива на хаптоглобин, лактат дехидрогеназа и отсъствие на ретикулоцитоза (повишени ретикулоцити в кръвта обикновено се наблюдават при хемолитична анемия).
• Вирусният хепатит може да бъде изключен чрез отрицателни кръвни проби за антигени, специфични за различните вируси на хепатит.
• Холестазата може да бъде изключена от нормални нива на жлъчни киселини в плазмата, отсъствие на лактат дехидрогеназа, ниски нива на конюгиран билирубин и ултразвуково сканиране на жлъчните пътища.
• По-тежките видове глюкуронил трансферазни разстройства като синдром на Crigler–Najjar (тип I и II) са много по-тежки, с 0–10% активност на UGT1A1, при страдащите от риск от мозъчно увреждане в ранна детска възраст (тип I) и тийнейджърските години (тип II).
• Синдромът на Dubin-Johnson и Rotor са по-редки автозомно-рецесивни разстройства, характеризиращи се с увеличаване на конюгирания билирубин.

Лечение

Не се изисква специфично лечение за пациенти със синдром на Gilbert, тъй като те обикновено са асимптоматични. Разпознаването на разстройството и обсъждането на начина на наследяване е по-важно, за да се избегнат ненужни тестове при пациента и членовете на семейството. При пациенти със съпътстващи нарушения с повишени нива на билирубин, фенобарбитал може да се използва за намаляване на нивото на билирубин чрез индуциране на уридин 5'-дифосфо-глюкуронозилтрансфераза.

Заглавно изображение: freepik.com