Албинизъм МКБ E70.3

Албинизмът се състои от група наследствени аномалии на синтеза на меланин и обикновено се характеризират с вродено намаляване или отсъствие на меланинов пигмент. Албинизмът е резултат от дефектно производство на меланин от тирозин чрез сложен път на метаболитни реакции.

Разпознават се няколко вида албинизъм. Фенотипната хетерогенност на албинизма се дължи на различните генни мутации, засягащи различни точки по пътя на меланина, което води до различна степен на намалено производство на меланин. В допълнение, свързаните промени в развитието настъпват в зрителната система в резултат на тази хипопигментация.

Класификация на албинизма

Традиционно албинизмът се класифицира според клиничния фенотип, а 2-те основни категории са очно-кожен албинизъм и очен албинизъм.

Подвидовете албинизъм са прекласифицирани през 2009 година. С наличието на нови молекулярно-генетични изследвания, класификацията на албинизма измести акцента върху генотипа, за разлика от фенотипа. Следователно, това довежда до предефиниране на съществуващите фенотипни категории и добавяне на нови подтипове въз основа на специфични генетични мутации.

Към днешна дата са описани седем типа несиндромни албинизми (очно-кожен албинизъм тип 1 до 7). Всичко това се дължи на изолирани генетични мутации, чието съзвездие от признаци и симптоми не се проявява толкова широко, че те могат да бъдат класифицирани като синдромни. Дискусията за албинизма обаче би била непълна, без да се споменава изолиран очен албинизъм и синдромните албинизми: синдром на Hermansky-Pudlak и синдром на Chediak-Higashi. Синдромните албинизми имат същата отличителна липса на дермален и очен пигмент като очно-кожен албинизъм. Те обаче включват гени, които кодират протеини, които имат по-широко приложение за клетъчната функция. Следователно мутациите на загуба на функция в тези гени водят до предсказуеми системни последици, свързани със споменатите синдроми. Примерите включват инактивация на гени, участващи в лизозомния синтез (а не просто синтеза на меланин), които водят до хеморагична диатеза при синдром на Hermansky-Pudlak и близост до инфекция при синдром на Chediak-Higashi. Други състояния могат да се проявят като албинизъм с вроден нистагъм и/или генерализирана хипопигментация. Специално споменаване е двойка синдроми, които извличат своите албиноподобни характеристики поради делеции в същите гени, които са мутирали в очно-кожен албинизъм тип 2: синдроми на Angelman и синдром на Prader-Willi.

Епидемиология

Около 1 на 17 000 души имат един от видовете албинизъм. Очно-кожен албинизъм тип 1 се среща при приблизително 1 на 40 000 индивида в повечето популации. Очно-кожен албинизъм тип 2 е най-често срещаният тип албинизъм и е особено често срещан сред афроамериканците и африканците. Очакваната честота при афроамериканците е 1 случай на 10 000 население, докато при европеидната раса честотата е 1 случай на 36 000 население. Общата честота е 1 случай на 15 000 население за всички раси.

Синдромът на Hermansky-Pudlak е най-често срещаният тип албинизъм в Пуерто Рико, с честота 1 случай на 2700 население. Това разстройство е много рядко в други части на света.

Албинизмът засяга лица от всички раси. Родителите на повечето деца с албинизъм имат нормален цвят на очите според етническия си произход. Всички видове албинизъм обикновено са вродени.

Албинизмът не е свързан със смъртността. Продължителността на живота е в нормални граници. Тъй като намаляването на меланина в косата, кожата и очите не трябва да има системни ефекти, общото здравословно състояние на дете и възрастен с албинизъм е нормално. Растежът и интелектуалното развитие на дете с албинизъм трябва да бъдат нормални, като се очакват етапи в развитието за възрастта.

Етиология

Албинизмът, под каквато и да е форма, е резултат от наследствени мутации, които водят до дефектни меланоцити, неспособни да синтезират правилно меланина или да го разпределят през дермалните тъкани. Точният брой меланоцити в кожата се запазва, за разлика от състояния като пиебалдизъм и витилиго, при които меланоцитите липсват.

Очно-кожният албинизъм обикновено е резултат от биологичното наследяване на генетично рецесивни алели (гени), предадени от двамата родители. Мутацията в човешкия TRP-1 ген може да доведе до дерегулация на меланоцитните тирозиназни ензими, промяна, за която се предполага, че насърчава синтеза на кафяв спрямо черен меланин, което води до трети генотип на очно-кожния албинизъм. Някои редки форми се наследяват само от един родител. Има и други генетични мутации, за които е доказано, че са свързани с албинизъм. Всички промени обаче водят до промени в производството на меланин в тялото. Някои от тях са свързани с повишен риск от рак на кожата.

Шансът за потомство с албинизъм е резултат от сдвояването на организъм с албинизъм и такъв без албинизъм е нисък. Тъй като обаче хората могат да бъдат носители на гени за албинизъм, без да проявяват никакви черти, албинистичното потомство може да бъде произведено от двама родители, които не са албинисти. Албинизмът обикновено се среща с еднаква честота и при двата пола. Изключение от това е очният албинизъм, който се предава на потомството чрез Х-свързано наследство. По този начин очният албинизъм се среща по-често при мъжете, тъй като те имат една X и Y хромозома, за разлика от жените, чиято генетика се характеризира с две X хромозоми.

Има две различни форми на албинизъм: частичната липса на меланин е известна като хипомеланизъм или хипомеланоза, а пълното отсъствие на меланин е известно като амеланизъм или амеланоза.

Ензимният дефект, отговорен за албинизма от тип очно-кожен албинизъм тип 1, е тирозин 3-монооксигеназа (тирозиназа), която синтезира меланин от аминокиселината тирозин.

Изображение: www.ncbi.nlm.nih.gov

Най-често срещаните фенотипове на всяка от формите на албинизъм, включително диапазоните на зрителния дефицит, са включени по-долу:

• Очно-кожен албинизъм тип 1 - подтип А има пълно отсъствие на меланин. Субектите имат бяла кожа и бяла коса. Ирисите са светло оцветени, розови или червени (при околна светлина) с (+) нистагъм, (+) фовеална хипоплазия, (+) просветляване на ириса и (+) фотофобия. Зрителна острота - 20/100 до 20/400. Подтип B (известен още като „жълт“) има някаква остатъчна функция на тирозин. Субектите първоначално са идентични с тип А, но до 3-годишна възраст ще покажат известна меланизация на кожата (кремав тен със светли невуси и лунички) и косата (от жълто до светлокафяво). Ирисите са сини, зелени, лешникови или светлокафяви. Зрителната острота варира от 20/100 до 20/200.
• Очно-кожен албинизъм тип 2 - при класическия вариант кожата е кремаво бяла (не ярко бяла, както при тип 1), често с невуси и лунички. Косата, веждите и миглите са жълти, руси или светлокафяви. Ирисите са сини, лешникови, кафяви или сиви. Зрителната острота варира от 20/25 до 20/200, обикновено 20/60 до 20/100. При кафявия вариант субектите изглеждат нормални с кафява кожа, коса и очи, но са относително хипопигментирани в сравнение с членовете на семейството. Червеният вариант се среща съпътстваща MC1R генна мутация. Субектите имат проблеми с очите и зрението със светъл цвят. Те обаче обикновено имат червена коса.
• Очно-кожен албинизъм тип 3 - това състояние, обаче, засяга най-вече тъмнокожи индивиди, където може да е кафяв или червеникавокафяв. Последният се характеризира с червеникавокафява (медна) кожа, червена или червеникавожълта (джинджифилова) коса, лешникови или светлокафяви ириси и понякога неоткриваеми зрителни увреждания.
• Очно-кожен албинизъм тип 4 - подобно на класическия албинизъм тип 2 поради преобладаването на феомеланин кожата е с кремав цвят. Косата никога не е ярко бяла, може да е сребристо бяло до светло русо до жълто до много светло кафяво. Цветът на кожата и косата обикновено са в корелация. Ирисите са сини, лешникови до светлокафяви. Зрителната острота варира от 20/30 до 20/400, обикновено 20/100 до 20/200.
• Очно-кожен албинизъм тип 5 - субектите имат бяла кожа и златиста коса, (+) нистагъм, (+) фовеална хипоплазия, (+) фотофобия, (+) нарушена зрителна острота.
• Очно-кожен албинизъм тип 6 - субектите имат бяла кожа и светла коса, която потъмнява с възрастта. Ирисите са кафяви с (+) лек нистагъм, (+) фовеална хипоплазия, (+) лека фотофобия. Зрителната острота е 20/100.
• Очно-кожен албинизъм тип 7 - оцветяването на кожата е по-светло само в сравнение с роднините. Косата е светло руса до тъмнокафява, (+) Нистагъм, (+) фовеална хипоплазия, (+) трансилуминация на ириса. Зрителната острота варира от 20/30 до 20/400.
• Синдром на Хермански-Пудлак - субектите имат бяла до маслинена кожа. Косата е бяла до кестенява. Ирисите са хипопигментирани с (+) нистагъм, (+) фовеална хипоплазия и (+) трансилуминация на ириса. Зрителната острота варира от 20/50 до 20/400. Субектите също имат леко до умерено кървене поради дисфункция на тромбоцитите и някои белодробни или бъбречни аномалии поради отлагане на цероиди. Два подвида имат имунодефицит (с повтарящи се инфекции) и хемофагоцитен синдром. Други видове развиват белодробна фиброза до тридесетте години и грануломатозен колит.
• Синдром на Chediak-Higashi - субектите имат частично очно-кожен албинизъм (хипопигментирана кожа, сива или сребристо-блестяща коса, нистагъм, фовеална хипоплазия, фотофобия). Всички субекти проявяват повишена чувствителност към пиогенни инфекции, неутропения, периферна невропатия, лека коагулопатия.
• Синдром на Angelman и синдром на Prader-Willi - субектите имат хипопигментирана кожа и коса спрямо останалите членове на семейството. Очните характеристики (нистагъм, фовеална хипоплазия) обикновено липсват или са леки, но когато са налице, са свързани с очно-кожен албинизъм тип 2, патогенния вариант на неизтритата хромозома.
• Очен албинизъм - хипопигментацията е ограничена до окото, с може би леко по-бледа кожа и очи само в сравнение с други членове на семейството. (+) нистагъм, (+) фовеална хипоплазия, (+) фотофобия. Зрителната острота варира от 20/100 до 20/200. Жените рядко имат някакъв нистагъм и слабо зрение. Тъй като 90% от женските носители имат X-инактивация, те притежават пигментна мозайка в ретината, което помага да се постави диагнозата при засегнатите мъжки деца.

Патофизиология

Меланоцитите се получават от ектодерма на нервния гребен по време на ембрионалното развитие и мигрират в кожата, очите, косата и вътрешното ухо. Те представляват около 5% до 10% от клетъчната популация в епидермалния базален слой и този брой остава незасегнат при албинизма. Меланоцитите съдържат специализирани органели, произвеждащи меланин (меланозоми), които обикновено се развиват до седмата седмица на ембриона. Единствената друга тъкан, способна да синтезира меланин, е пигментният епител на ретината и той не е от неврален гребен. Меланинът е най-известен с ролята си в ултравиолетовата защита, но също така има роля както в ембриологичното развитие на очните структури, така и в окулоневралните пътища. Двете най-често срещани форми на меланин са еумеланин и феомеланин. Еумеланинът придава на кожата черно или кафяво оцветяване и играе роля в защитата на кожата срещу увреждане от ултравиолетовото лъчение B чрез поглъщане и разсейване на лъчите и техните канцерогенни ДНК омрежващи ефекти. Феомеланинът не е защитен от ултравиолетовите лъчи и хората, които имат предимно феомеланин, са Fitzpatrick скала 1, с червена или руса коса и светла румена кожа. Синтезът на еумеланин върху феомеланин се стимулира чрез активиране на меланокортин един рецепторите (кодирани от гена MC1R) върху меланоцитите.

Първата (и ограничаваща скоростта) стъпка в синтеза на еумеланин включва окисляването на L-тирозин до дихидроксифенилаланин (DOPA) от тирозиназа. Мутациите в гена на тирозиназата, както се наблюдава при очно-кожен албинизъм тип 1A, водят до пълна загуба на способността да се произвежда еумеланин. Мутациите със загуба на функция при всеки тип очно-кожен албинизъм обаче влошават директно синтеза на еумеланин или засягат узряването на меланозома, но могат да оставят нивата на феомеланин незасегнати. По-голямата част от пигментацията, различна от очно-кожен албинизъм тип 1A, която отчита различните фенотипове, е феомеланинът, който багри кожата, косата и ириса с цвят. Синдромният албинизъм невинаги влияе толкова на синтеза на меланин, колкото на производството или разпределението на меланозомите през базалния слой в кератиноцити от меланоцити.

Двата значими резултата от хипомеланозата могат да бъдат разделени на дерматологични и офталмологични последици. Тъй като еумеланинът е фотозащитен, албинизмът води до повишен риск от увреждане от слънцето (слънчеви лентигини, актинични кератози, слънчев еритем) и свързани с ултравиолетовите лъчи злокачествени заболявания (особено плоскоклетъчни карциноми). Меланинът действа като индуктор и организатор на образуването на фовеята, зрителните нерви, зрителните пътища и зрителната кора вътреутробно. При албинизма фовеята не се развива толкова стабилно, колкото обикновено и е хипопластична или дори отсъства. Меланинът вътреутробно обуславя миграцията на развиващите се влакна на зрителния нерв. За бинокулярното зрение е необходимо известно кръстосване на нервни влакна от всяко око при оптичния хиазъм към контралатералния тилен лоб. При албинизма, обаче, някои аксони, които произхождат от ганглиозните клетки на ретината, погрешно се проектират към гръбното странично геникулатно ядро на контралатералното полукълбо. Това означава увеличаване на кръстосването на оптични влакна. Нервните влакна, объркани от органа или рецепцията (окото) към органа на възприятие (мозъка), допълнително допринасят за дефицит на бинокулярно зрение, проявяващ се като страбизъм. Тилният лоб при албинизъм също показва намалена гирификация (предполага се, че се дължи на недостига на фовеален вход) и локализирано увеличаване на дебелината на кората. Последното откритие е установено и при вродени слепи субекти. В обобщение, пълното отсъствие или дори частичен дефицит на меланин в утробата води до деформация на очната структура и неправилно насочване на зрителния тракт и създава множество необратими вътреочни (рефракционни) и екстраокуларни (окуломоторни или нерефракционни) проблеми. Зрителната острота обикновено варира от 20/60 до 20/400.

Клинична картина

Кожните находки варират в широки граници, но най-драматичните характеристики се наблюдават при очно-кожен албинизъм тип 1A поради пълната липса на меланин. Бялата коса, белите мигли, бялата кожа и светлите очи са типични за това, което населението счита за албинос. Всяка друга форма на албинизъм има някаква остатъчна пигментация, която може да се увеличи с времето, най-вече чрез феомеланин. Поради тази причина сравнението с членовете на семейството може да бъде жизненоважно за повишаване на клиничното подозрение за албинизъм, особено ако очните прояви са леки. Относителната хипопигментация в кавказките семейства е по-трудна за оценяване, отколкото в семействата с повече пигмент.

Очните находки са по-омаломощяваща клинична характеристика поради ефекта му върху зрението. Те могат да бъдат разделени на рефракционни и нерефракционни грешки:

• Фотофобия (светлочувствителност или възприемане на светлината по-ярка от нея) или фотодисфория (дискомфорт при ярка светлина или екстремна фотофобия)
• Рефракционни грешки (астигматизъм 73%, късогледство 24%, далекогледство 3% честота от едно проучване)
• Фовеална хипоплазия при разширен очен преглед (липса на фовеален рефлекс)
• Неволен пулсиращ хоризонтален нистагъм: обикновено започва 1,5 до два месеца след раждането, когато зрителната острота започне да се проявява. Почти всички деца го развиват до 4-месечна възраст, постепенно намалява амплитудата с възрастта. Постуралните промени в главата (като страничен поглед) и конвергенция (като при гледане на нещата много близо до лицето) затихват нистагма и тези компенсаторни маневри подобряват зрението и може да са едни от най-ранните индикатори за зрителни дефицити. Нистагъмът се влошава при умора, физиологичен или психически стрес (гняв, безпокойство) и монокулярно зрение (покриващо едното око).
• Страбизъм: неравномерни очи или разединен поглед, например екзотропия, езотропия, вертикално несъответствие.
• Намален стереопсис (възприятие с фина дълбочина) и бинокулярно зрение поради страбизъм.
• Намалена пигментация на ириса (варираща от розово, до светло синьо, зелено, сиво или светло кафяво)
• Просветляване на ириса („розови ириси“ с външен вид на колела със спици) при околна светлина или при изследване, тъй като светлината се отразява от ретината и обратно през ириса.
• Жълта или оранжева ретина поради хипомеланоза на ретиналния епител, тя губи нормалния си червен вид и има видни хориоидални съдове.

Неправилното развитие на пигментния епител на ретината, който в нормалните очи абсорбира по-голямата част от отразената слънчева светлина, допълнително увеличава отблясъците поради разсейването на светлината в окото. Получената чувствителност (фотофобия) обикновено води до дискомфорт при ярка светлина, но това може да бъде намалено чрез използването на слънчеви очила или шапки с периферия.

Диагноза

Албинизмът се диагностицира въз основа на клинични наблюдения и молекулярно-генетичен анализ, като се вземат предвид следните фактори:

• Пълен физически преглед, включително проверка на пигментацията на кожата, косата и очите.
• Подробен очен преглед, включващ оценка на възможен нистагъм, страбизъм, рефракционен дефицит, фотофобия и просветление на ириса. Извършва се и визуална проверка на ретината, за да се установи дали има признаци на анормално развитие.
• Сравнение на пигментацията на пациента албинос с тази на други членове на семейството.
• Преглед на семейната и личната история, включително съществуването на продължително кървене, чревни, белодробни или неврологични аномалии или повтарящи се инфекции.

Молекулярно генетичното тестване може да потвърди диагнозата, но не се прави рутинно. Това е скъпо и се прави най-добре, като се използва мултигеново или цялостно геномно секвениране. Клиничната диагноза, особено включваща пълен офталмологичен преглед, е достатъчна. Изключение е да се разграничат очно-кожен албинизъм тип 1A и очно-кожен албинизъм тип 1B в ранна детска възраст, тъй като те могат да бъдат фенотипно идентични през първата година от живота. Ако пациентите развият известна пигментация след първата година от живота, генетичните тестове могат да бъдат полезни за разграничаване на очно-кожен албинизъм тип 1B от клинично подобен очно-кожен албинизъм тип 2.

Изображение: freepik.com

Носителите са асимптоматични хетерозиготи на автозомно-рецесивни гени. Тестът за носители има смисъл при членовете на семейството на дете във възрастова група на пациенти с албинос, но изисква патогенният вариант в семейството да бъде вече идентифициран, като по този начин се налага генетично секвениране на самите албиноси.

Пренатална диагноза или преимплантационна генетична диагноза могат да бъдат направени по подобен начин, ако патогенният вариант вече е идентифициран.

Не е необходимо да се извършват специфични серологични тестове или образи при диагностиката или рутинното управление на албинизма.

Лечение

Като се има предвид, че състоянието е генетично заболяване, албинизмът няма лечение. Тъй като няма лечение за албинизъм, той се управлява чрез корекции на начина на живот.

Управление на дермалните прояви

В албинизма няма заместител на защитата от слънце за цял живот и значението не може да бъде надценено. Субектите трябва да бъдат обучавани относно избягването на продължително излагане на ултравиолетова светлина (слънце, солариуми) и избягването на лекарства, които повишават фоточувствителността. Всякакви дейности на открито, независимо колко кратки са, трябва да бъдат предшествани от нанасянето на слънцезащитен крем (SPF 30+) с либерално и често повторно нанасяне (на всеки 2 часа), когато са изложени на слънце. Допълнителна защита може да бъде осигурена с използването на защитно облекло и очила. Фотофобията може да се управлява с очила с тъмни лещи, но поради произтичащото намаляване на зрението някои пациенти избират шапки с периферия. Наблюдението трябва да започне в юношеството, тъй като ракът на кожата може да се появи още през тийнейджърските години.

Управление на очните аномалии

Нистагъмът естествено намалява с времето. Освен това индивидите се научават да регулират стойката на главата, за да уредят позицията на погледа и да дадат най-ниската нистагмична амплитуда. Тази позиция се нарича нула точка на нистагъм. Операцията на очните мускули може да подобри очното подравняване, да подобри стойката на главата и да подобри зрението само в тежки случаи, но може да се наложи операцията да се повтори няколко пъти. Освен ако страбизмът не е тежък, обикновено не е необходимо, освен ако не се преследва по козметични причини. Офталмологична оценка за оптична корекция 2 до 4 пъти годишно (възраст 1 и 2), 1 до 3 пъти годишно (възраст 3 до 6), 1 път годишно (възраст от 5 до 18), след това на всеки 2 до 3 години (възрастни). Рефракционните грешки изискват лечение с коригиращи лещи, за предпочитане до 4 до 6 месечна възраст с чести промени в предписанията през първите години от живота. Дори при корекция на пречупването зрението може никога да не се нормализира напълно поради необратима фовеална хипоплазия. Лещите, които потъмняват на слънчева светлина, помагат при фотофобия, но намаляват зрението. Лещите трябва да имат ултравиолетова защита.

Управление на наследствената природа на състоянието

Консултацията по генетика преди детеродна възраст е от полза за родителите на деца албиноси, имащи предвид бъдещото потомство, пациента с албинизъм и техните братя и сестри. Албинизмът е задължително състояние на хомозигота със 100% шанс да предаде техния дефектен ген. Координирано генетично изследване на незасегнатия партньор е възможно, ако е известен патогенният вариант. Това ще потвърди, че потомството има потенциал да наследи състоянието, ако партньорът е носител на същия патогенен вариант, или просто е задължителен носител, ако партньорът има само гени от див тип. Двойка, която вече е имала дете албинос, има 25% шанс да има друго дете с албинизъм, 50% шанс да роди потомство носител и 25% да роди потомство, което не е носител. Това се приема, че единият от родителите не е албинос, като в този случай шансът да се роди второ потомство на албинос е 50% след потвърдено потомство на албинос.

Заглавно изображение: freepik.com